乐伐替尼/乐卫玛的耐受性测试

　　在多个I期试验中，分别对乐伐替尼（乐卫玛）的耐受性和毒性进行了测试，或者对不同类型的肿瘤进行了组合测试。在有毒性的患者中，需要进行剂量调整。在27例患者中进行的第一期I期试验在实体瘤中进行了为期2周，1周的时间表。从0.5 mg bid开始，剂量增加至13 mg，16 mg和20 mg bid。在第1周期中，接受13 mg bid的患者未观察到G3或4毒性。给予患者时出现剂量限制毒性（DLT）更高的剂量。其中包括一名患者在16 mg bid时天冬氨酸转氨酶/丙氨酸氨基转移酶的G3升高以及两名在20 mg bid时的患者的G3血小板计数降低。决定在2周和1周时将乐伐替尼的每日剂量分别提高至13 mg根据本研究，不按时间表进行可能会产生可控制的毒性。

　　我对87位患者进行了另一项I期研究。乐伐替尼的剂量在28天的周期中逐渐从每天0.2 mg逐渐增加到32 mg。在第1、8、15、22和28天进行了药代动力学分析。确定DLT为G3蛋白尿，MTD为25 mg，每天一次。因此，当乐伐替尼用于具有保留肝功能的实体瘤患者时，目前的推荐剂量为每天24 mg。

　　多中心，开放标签，I期，剂量递增研究在标准疗法难治性肝癌患者中进行。它们通过肝功能分为CP‐A（得分5–6）和CP‐B（得分7-8）。乐伐替尼每天连续服用一次，持续4周。MTD定义为六例患者在第一个周期内与≤1DLT相关的最大剂量。在20名患者中（CP‐A中9例，CP‐B中11例），CP‐A和CP‐B中的MTD分别为每日一次12和8 mg。DLT包括蛋白尿，肝性脑病和高胆红素血症。常见的G3毒性包括CP-A中的高血压和CP-B中的高胆红素血症。3例患者出现PRs，14例患者出现肿瘤缩小。

　　在基于人群药效学和暴露-反应分析的CP-A肝癌患者的剂量寻找研究中，发现随着肝癌患者体重的减少，AUC会增加。观察到了暴露-反应关系，较高的乐伐替尼 AUC和较低的体重导致较早停药或降低剂量。体重和乐伐替尼AUC的最佳分界值分别为57.8 kg和2,430 ng·h / mL，以预测该组有较高的早期停药或减药风险。因此，对于HCC CP‐A的患者，建议分别对≥60 kg和<60 kg的患者分别开始每日一次12 mg和8 mg。

　　为了找到RCC的安全剂量，进行了乐伐替尼和依维莫司联合治疗的Ib期试验。乐伐替尼从每天12 mg开始，以三加三的方式服用，乐伐替尼分别增加至18 mg（n= 11）和24 mg（n= 2）与5 mg依维莫司合用一天一次。经测定，该MTD为18mg 乐伐替尼和5mg依维莫司每天。

　　在III期SELECT试验中，与治疗相关的严重TEAE比安慰剂组高24％，致命2.3％。血管生成抑制剂的不良事件包括高血压（68％），腹泻（59％），PPES（32％）和蛋白尿（31％）。据报道36％的患者患有口腔炎。根据REFLECT试验的分析，腹泻通常在治疗初期出现，并通过剂量调整来控制，与OS改善相关。另一项研究发现高血压为TEAE预测更好PFS（18.8个月对12.9个月; HR 0.59; 95％CI 0.39-0.88;p= 0.0085），与那些谁没有高血压相比。还观察到更好的ORR（69％比56％，无统计学意义）和OS更好（相对于21.7个月未达到； HR 0.43； 95％CI 0.27-0.69；p= .0003）。那些年龄大于65岁的患者比年龄小于65岁的患者具有更高的G3毒性百分比（89％比67％）。微信扫描下方二维码了解更多：