目的：RAS/RAF/MEK/ERK信号通路对结直肠癌的发展至关重要，而KRAS、NRAS和BRAF突变可促进对辐射的抵抗。我们进行了一项I期试验，以确定曲美替尼（Trametinib）（一种强效MEK1/2抑制剂）联合5-氟尿嘧啶(5-FU)放化疗(CRT)在局部晚期直肠癌(LARC)患者中的安全性。
患者和方法：II/III期直肠癌患者参加了一项采用3+3研究设计的I期研究，在MTD时有9名患者的扩展队列。在接受为期5天的曲美替尼（Trametinib）导入治疗和治疗前后的肿瘤活检后，患者接受了曲美替尼（Trametinib）和CRT、手术和辅助化疗。
Trametinib每天以3个剂量水平口服给药：0.5mg、1mg和2mg。CRT包括输注5-FU225mg/m2/天和28次每日1.8Gy的辐射剂量（总共50.4Gy）。主要终点是确定MTD和推荐的II期剂量。对肿瘤样品进行磷酸化ERK(pERK)的IHC染色和基因组分析。
结果：患者被纳入所有剂量水平，18名患者可评估毒性和反应。治疗耐受性良好，腹泻有一种剂量限制性毒性，这归因于CRT而不是曲美替尼（Trametinib）。在2mg剂量水平下，25%有病理完全反应。IHC染色证实，随着曲美替尼（Trametinib）剂量的增加，pERK呈剂量依赖性降低。
结论：曲美替尼（Trametinib）与5-FUCRT的组合安全且耐受性良好，可能需要在II期试验中进行额外研究，可能在RAS/RAF突变选定人群中进行。详情请扫码咨询：
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