venetoclax维奈托克如何与地西他滨和强化化疗协同作用

　　我们展示了基于venetoclax和TKI的方案在复发/难治性(R/R)Ph+AML和CML-MBP中的可行性和活性。这是在回顾性患者队列中首次报告这种合理组合的临床活性。在这个严重预先治疗的Ph+晚期髓系白血病患者的不良风险组中，基于venetoclax和TKI的方案显示，Ph+AML组的ORR为60%，中位OS为2个月，CML-MBP组为10.9个月。该预先治疗的CML-MBP组的中位OS为10.9个月，与先前报道的一组CML-MBP患者的中位OS为9-12个月，其中包括新诊断的患者、未接受过TKI的患者，两者都是与治疗的CML-MBP相比，可提供更好的结果。相比之下，在我们的CML-MBP患者队列中，既往TKI的中位数为2（范围，1-3）。　　

　　达沙替尼在CML-MBP中显示出单药活性，然而，VEN-TKI组合可能比单药达沙替尼更好。通过对交叉研究比较采取必要的预防措施，这种venetoclax和基于TKI的方案的组合为CML-MBP患者提供了10.9个月的中位OS，而在更有利的风险人群中使用单药达沙替尼为7.9个月。我们队列中的CML-MBP患者接受了更严格的预处理，并且接受了中位数为2次的先前TKI并包括R/R患者，而相比之下，达沙替尼START-B试验仅包括伊马替尼耐药或不耐受的患者。　　

　　Ponatinib作为单药或与非化疗药物联合治疗晚期Ph+白血病和R/Rpre-B急性淋巴细胞白血病(ALL)已显示出良好的反应。在我们当前的报告中，四名幸存患者中的三名接受了普纳替尼治疗。我们之前曾报道过，与CML-BP患者的其他TKI相比，ponatinib的主要血液学和主要分子反应率最高，分别为67%和27%。此外，临床前研究表明，普纳替尼通过诱导LYN介导的促凋亡BIM和降低抗凋亡MCL1与维奈托克在Ph+ALL样本中协同作用，并可能消除维奈托克抗性。因此，综合起来，这些数据为在该人群中将venetoclax与ponatinib联合使用提供了强有力的理由。与基于强化化疗的方案相比，基于地西他滨的方案显示出显着更高的反应率，但是，OS相当。考虑到venetoclax如何与地西他滨和强化化疗协同作用，这些骨架中的任何一个都可能是此类患者的合理选择，这取决于年龄较大与较年轻，以及“适合”强化治疗。　　

　　尽管数量有限，但与无反应者相比，达到CR/CRi的患者有更高的Ph+中期克隆负荷和更高的基线BCR-ABL1PCR的趋势。AML队列中仅有的两名获得CR/CRi的患者具有30%或更高的Ph+中期和10%或更高的BCR-ABL1PCR。CML-MBP的反应率也似乎更高，它受BCR-ABL1信号的驱动比Ph+AML更强烈，后者通常只包含亚克隆BCR-ABL1驱动的群体。这表明venetoclax和基于TKI的组合可能对Ph+克隆是显性克隆而没有其他主要共存驱动因素的患者特别有用。　　

　　这是一项具有所有固有局限性的回顾性研究。与单独使用TKI或与化疗相比，我们无法评估添加venetoclax的影响。患者人群和治疗方案是异质的，限制了从这些数据得出的广泛结论。鉴于本研究的回顾性，我们无法评估治疗中出现的不良事件。因此，我们开展了一项临床试验，以前瞻性地评估这种地西他滨、维奈托克和帕纳替尼联合治疗Ph+AML和CML-MBP。　　

　　总之，venetoclax维奈托克和基于TKI的联合方案是治疗晚期Ph+晚期髓系白血病的可行方法。由于BCR-ABL1是主要驱动因素，因此CML-MBP患者可能特别受益于这种组合。先前公布的协同作用的临床前数据和此处报告的临床活动保证了对这些低风险人群中的此类组合进行进一步评估。详情请扫码咨询：