Ponatinib帕纳替尼有效杀死慢性嗜酸性粒细胞白血病细胞

　　背景：慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)亚组中的T674IFIP1L1-PDGFRα是一种守门突变，对许多酪氨酸激酶抑制剂(TKI)（例如伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼）具有抗性，类似于T315IBcr-Abl。因此，需要对T674IFIP1L1-PDGFRα有效的新型TKI。Ponatinib(AP24534)是一种针对T315IBcr-Abl的新型口服生物可利用TKI，但目前尚不清楚ponatinib是否对T674IFIP1L1-PDGFRα有效。本研究的目的是检查普纳替尼对T674IFIP1L1-PDGFRα的影响。

　　方法：在计算机上进行分子对接分析。在表达野生型(WT)或T674IFIP1L1-PDGFRα的EOL-1、BaF3细胞中检查了ponatinib对PDGFRα信号通路、细胞凋亡和细胞周期的影响。在裸鼠模型中用异种移植的BaF3-T674IFIP1L1-PDGFRα细胞评估了ponatinib的体内抗肿瘤活性。　　

　　结果：分子对接分析表明，ponatinib可以与T674IPDGFRα的DFG(Asp-Phe-Gly)-out状态结合。Ponatinib有效抑制WT和T674IFIP1L1-PDGFRα及其下游信号分子（例如，Stat3、Stat5）的磷酸化。Ponatinib显着抑制携带WT和T674IFIP1L1-PDGFRα的CEL细胞的生长（IC50：0.004-2.5nM）。它通过caspase-3依赖性Mcl-1裂解诱导CEL细胞凋亡，并抑制β-连环蛋白的酪氨酸磷酸化以降低其稳定性和促存活功能。在体内，普纳替尼消除了裸鼠中异种移植BaF3-T674IFIP1L1-PDGFRα细胞的生长。　　

　　结论：Ponatinib帕纳替尼是一种泛FIP1L1-PDGFRα抑制剂，需要临床试验来研究其在伊马替尼耐药CEL中的疗效。详情请扫码咨询：