小细胞肺癌 (SCLC) 是一种侵袭性恶性肿瘤，其中聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 的抑制剂具有适度的单药活性。我们在先前治疗过的 SCLC 中进行了联合奥拉帕尼片（olaparib）和替莫唑胺 (OT) 的 I/II 期试验。我们建立了 21 天周期的第 1-7 天奥拉帕尼 200 毫克 PO BID 和替莫唑胺 75 毫克/平方米每日推荐的 2 期剂量 (RP2D)，并扩大到总共 50 名患者。
确认的总体反应率 (ORR) 为 41.7%（20/48 可评估）；中位无进展生存期 (mPFS) 为 4.2 个月（95% CI 2.8-5.7）；中位总生存期 (mOS) 为 8.5 个月（95% CI 5.1-11.3）。来自试验患者的患者来源的异种移植物 (PDX) 重现了临床 OT 反应，从而实现了 32-PDX 联合临床试验。这揭示了炎症反应基因的低基础表达与对 OT 和标准一线化疗（依托泊苷/铂，EP）的交叉耐药性之间的相关性。这些结果证明了 SCLC 中一种很有前景的新治疗策略，并揭示了最有可能产生反应的那些肿瘤的分子特征。
然而，PARP 抑制剂在 SCLC 中的单药活性似乎很小。值得注意的是，英国 STOMP 试验未能显示在维持环境中接受奥拉帕尼治疗的患者的 PFS 有所改善。PARP 抑制剂可能与增加单链 (ss) DNA 断裂发生率的药物协同作用。从机制上讲，即使在 HR 和 BRCA 完整的肿瘤中，通过观察到 PARP 复合物捕获到 ssDNA 断裂位点导致修复失败和诱导双链 (ds) 断裂，这种组合策略也得到支持。在一项随机 II 期试验中，将 PARP 抑制剂维利帕尼添加到替莫唑胺中可提高反应率（维利帕尼/替莫唑胺组为 39%，安慰剂/替莫唑胺组为 14%），但 4 个月 PFS 或mPFS。ECOG-ACRIN 2511 研究表明，在顺铂和依托泊苷基础上加入维利帕利后，mPFS 有适度改善（mPFS 6.1 与 5.3 个月；HR 0.75，单侧 P = 0.01），但总体生存率没有显着改善。奥拉帕尼具有比 veliparib 更强的 PARP 捕获活性，可以提供显着的抗肿瘤功效，同时与替莫唑胺组合保持可控的治疗窗口。
作为一个领域，SCLC 研究缺乏可用于临床前和联合临床研究的组织。最初的诊断通常是从少量的抽吸组织中得出的，初始治疗后的重复活检通常不在标准护理范围内。我们之前已经报道了一组患者来源的 SCLC 异种移植 (PDX) 模型的生成，这些模型概括了患者肿瘤基因组特征和对 EP 的敏感性。在这里，我们开发并测试了奥拉帕尼和替莫唑胺 (OT) 联合用药在 SCLC 患者中的临床活性，然后应用 PDX 面板来发现预测对该治疗反应的分子特征。现在奥拉帕尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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