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来那替尼/奈拉替尼对携带ERBB2扩增和突变的乳腺肿瘤有效

时间:2021-08-23 14:29 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  HER2基因突变在“HER2 阴性”(非ERBB2扩增)实体瘤中很常见并驱动其生长,但在原发性“HER2 阳性”中很少见(ERBB2- 放大)乳腺癌。我们分析了 HER2 阳性患者的 DNA 测序数据,并使用细胞系和患者来源的异种移植模型来测试 HER2 突变对抗 HER2 药物(如曲妥珠单抗、拉帕替尼或不可逆的泛 EGFR 抑制剂来那替尼/奈拉替尼)疗效的影响.约 7% 的 HER2 阳性肿瘤中存在 HER2 突变,所有这些肿瘤都是转移性的,但并非所有以前都接受过治疗。与单独使用 HER2 扩增相比,在患者和培养细胞系中,HER2 突变和扩增的同时发生与曲妥珠单抗和拉帕替尼(标准护理抗 HER2 药物)的不良反应相关。在小鼠中,在接受基于曲妥珠单抗的治疗进展后,HER2 阳性肿瘤在 HER2 中获得 D769Y 突变的患者建立的异种移植物对曲妥珠单抗或拉帕替尼耐药,但对来那替尼敏感。临床数据显示,6 名经过大量预处理的肿瘤患者同时发生 HER2 扩增和突变,随后对来那替尼单药治疗表现出显着反应。因此,研究结果表明,同时发生的 HER2 突变会降低通常用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的疗法的疗效,特别是在转移性和先前接受过 HER2 抑制剂治疗的患者中,以及可能在计划进行一线治疗的患者中。

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  人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 的过度表达,通常是由于其基因ERBB2的扩增,发生在约 20% 的乳腺癌患者中。在开发特定的 HER2 靶向药物如曲妥珠单抗和拉帕替尼,以及后来的帕妥珠单抗和 T-DM1 之前,患有“HER2 阳性”(ERBB2扩增;此后为 HER2 扩增)的乳腺癌患者患有预后极差 。由于这些治疗选择,HER2阳性乳腺癌在转移扩散之前被诊断出来,现在被认为是一种高度可治愈的疾病。相反,晚期疾病患者通常对治疗无效,或者在最初对这些药物敏感的患者中,随着时间的推移不可避免地会出现获得性耐药性。

  在这项研究中,我们从四名接受标准抗 HER2 治疗进展的转移性 HER2 阳性患者的肿瘤中鉴定出 HER2 的体细胞突变。回顾在 MSKCC 测序的 184 名 HER2 阳性患者,我们发现 HER2 基因 (ERBB2)伴随扩增和突变的发生率为 7.1%;所有这些患者都患有转移性疾病,对曲妥珠单抗/帕妥珠单抗/紫杉醇组合反应不佳。

  众所周知,HER2 突变的存在可能会损害拉帕替尼的结合和活性。HER2 突变的催化活性、转化潜力和对激酶抑制剂的敏感性一直在研究,在 ERBB2 非扩增细胞中表达受体的突变形式 。然而,这些模型并不严格依赖于外源性 HER2 的增殖和存活。为了证实我们的临床发现并测试 HER2 突变的存在是否可以在限制抗 HER2 治疗的敏感性方面发挥致病作用,我们严格利用对曲妥珠单抗/拉帕替尼本质敏感的 ERBB2 扩增模型进行我们的研究。使用不同的方法,Xu 等人最近证实,在长期暴露于曲妥珠单抗或拉帕替尼的 BT474 细胞中获得的唯一常见体细胞突变是 HER2 L755S 替代,我们的一位患者在治疗进展时遇到了同样的情况。同样在这种情况下,这种突变的异位表达足以诱导对所测试的抗 HER2 药物的抗性。这些实验室研究结果与最近的报告一致,该报告显示肿瘤具有不同 HER2 突变的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者对基于曲妥珠单抗的治疗缺乏显着反应。值得注意的是,另一组独立观察到了类似的现象,该组报告了接受曲妥珠单抗辅助治疗的患者转移性病变中 HER2 突变的富集。

  在 HER2 扩增/过度表达的背景下获得 HER2 激活突变可能不会排除对某些不可逆小分子 HER 激酶抑制剂的反应 。这一假设在临床相关的动物模型中进行了测试,我们观察到在曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗后对肿瘤生长的控制很少,但在来那替尼后肿瘤持续缩小。更重要的是,当我们将这些发现转化为临床环境时,我们观察到来那替尼/奈拉替尼单药治疗(在某些情况下是持久的)在抗 HER2 治疗进展的乳腺癌患者中的抗肿瘤活性。在临床前环境中,我们的研究受限于建立同时携带ERBB2基因组改变。然而,我们的体内结果转化为临床环境,显示了来那替尼/奈拉替尼在具有ERBB2扩增和突变的肿瘤中的临床活性。需要更多具有相似特征的患者来证明我们研究结果的普遍性。

  总之,转移性肿瘤中ERBB2突变和基因扩增的共存可能比原发肿瘤更常见。现阶段,这种现象主要是由于肿瘤在获得转移潜能过程中的自然进化,还是由抗HER2治疗药理压力引发的,仍有争议。在这两种情况下,这些肿瘤仍将依赖于 HER2 通路,并且可能对来那替尼/奈拉替尼敏感,这在这种情况下可能成为一种合理的治疗策略。微信扫描下方二维码了解更多:

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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