来那替尼/奈拉替尼的临床受益率

　　基于有希望的临床数据，我们进行了一项单臂 II 期试验，以评估来那替尼（奈拉替尼）的临床受益率 (CBR)，定义为完全/部分缓解 (CR/PR) 或疾病稳定 (SD) ≥24 周，在HER2 中mut 非扩增转移性乳腺癌 (MBC)。次要终点包括无进展生存期 (PFS)、毒性和循环肿瘤 DNA (ctDNA)HER2突变检测。

　　实验设计：

　　HER2突变阳性的肿瘤组织是合格的。来那替尼每天 240 mg 与预防性洛哌丁胺一起给药。对 54 名患者（14 名肿瘤HER2mut阳性和 40 名阴性）进行了 ctDNA 测序。

　　结果：

　　381 例肿瘤中有 9 例 (2.4%) 被测序为中心携带HER2mut（小叶型 7.8% 与导管型 1.6%；P= 0.026）。在当地发现了另外 13 个HER2突变病例。在这 22例HER2mut病例中，有21例是雌激素受体阳性。16例[年龄中位数58（31-74）岁和三个之前转移性方案]接收来那替尼。CBR 为 31% [90% 置信区间 (CI), 13%–55%]，包括 1 例 CR、1 例 PR 和 3 例 SD ≥ 24 周。中位 PFS 为 16（90% CI，8-31）周。腹泻（2 级，44%；3 级，25%）是常见的不良事件。基线 ctDNA 测序鉴定了相同的HER2mut在 14 个肿瘤阳性病例中的 11 个（敏感性，79%；90% CI，53%–94%），并正确分配了 32 个信息性阴性病例中的 32 个（特异性，100%；90% CI，91%–100%）。此外，ctDNAHER2mut变异等位基因频率在第 4 周时在 11 个配对样本中的 9 个中下降，然后随着进展而增加。

　　结论：

　　来那替尼（奈拉替尼）在HER2mut 非扩增 MBC 中具有活性。ctDNA 测序提供了一种非侵入性策略来识别HER2突变癌症患者以参与临床试验。

　　HER2（ERBB2）是在乳腺癌（行之有效的治疗靶），和HER2阴性（非扩增）乳腺癌整体不从HER2定向药物（受益）。然而，最近经常鉴定HER2突变（HER2MUT在的子集）HER2基因非扩增乳腺癌建议额外的HER2靶向机会。HER2突变聚集在酪氨酸激酶和 HER2 的细胞外二聚化结构域中，导致临床前模型中激酶活性和肿瘤发生增强。重要的是HER2mut使肿瘤细胞对 HER2 靶向药物敏感，尤其是来那替尼，一种有效的不可逆泛 HER 抑制剂。因此，我们在HER2mut 非扩增转移性乳腺癌患者中进行了来那替尼的 II 期试验（MBC；突变 HER2 试验：MutHER）。主要终点是临床受益率（CBR）。次要终点包括无进展生存期 (PFS)、毒性特征、MBC 中的HER2mut频率以及HER2mut的 ctDNA 分析检测和响应监测。

　　HER2靶向药物具有显着改进的结果对于患者的HER2阳性乳腺癌。在这项 II 期研究中，单药来那替尼（奈拉替尼）是一种不可逆的泛 HER 抑制剂，在经过大量预处理的HER2突变非扩增 MBC患者群体中，CBR 为 31%（90% CI，13%–55%）。来那替尼耐受性良好，3 级腹泻持续时间有限（中位数 = 1.5 天），只有一名患者因 AE 停止治疗。HER2 激活突变在原发性乳腺癌中的总体发生率约为 2% 至 3%，在小叶癌中的发生率大约高出三倍。因此，美国每年约有 5,000 至 7,500新发乳腺癌在诊断时可能具有HER2突变。MBC中HER2突变的总体流行率只能估计，但在美国，根据 30% 的复发风险和 3 年的中位生存期，目前至少有 200,000 名患者可能患有晚期疾病。根据 2% 至 3% 的发生率，4,000 至 6,000 名患者患有 HER2 突变转移性肿瘤。如果HER2突变筛查广泛可用，这种流行率足以进行随机试验来建立护理标准。

　　这项研究证明了通过多机构协作努力针对罕见乳腺癌患者群体的可行性。我们的数据表明来那替尼对HER2突变的非扩增型乳腺癌的疗效，并为基于 ctDNA 的大规模筛查计划确定足够数量的HER2突变型乳腺癌患者以建立新的护理标准提供了依据。微信扫描下方二维码了解更多：