达拉非尼Dabrafenib和威罗非尼的区别

　　达拉非尼Dabrafenib 和威罗菲尼vemurafenib 都是选择性 1 型 BRAF 抑制剂，已证明对BRAFV600E转移性黑色素瘤有效。它们共享许多属性，包括临床活性和分类定义的毒性；然而，这些药物在 RAF 激酶抑制、毒性和非 V600EBRAF黑色素瘤和脑转移瘤活性的前瞻性证据方面存在差异。

　　选择性抑制 RAF 激酶和 MTD

　　威罗菲尼和 达拉非尼对 BRAFmut 的选择性高于其他激酶，包括 BRAFwt。威罗菲尼抑制 CRAF (IC50 48 nM) 和 BRAFV600E(IC50 31 nM) 的效力相似，而威罗菲尼抑制 CRAF 的效力较低（IC50 5 nM 对比 BRAFV600E 的0.6 nM）。

　　在非 V600E BRAF 黑色素瘤患者中的疗效

　　Vemurafenib 仅在BRAFV600E患者中进行了前瞻性研究，因为用于定义研究进入的伴随诊断测试 (cobas 4800) 对BRAFV600E突变具有高度敏感性和特异性。由于在 II 期和 III 期试验中被回顾性表征为BRAFV600K的患者数量较少，因此无法得出关于维罗非尼治疗的BRAFV600K黑色素瘤的缓解率、PFS 和 OS 的明确结论。一项评估 vemurafenib 在非 V600E 外显子 15BRAF突变患者中的活性的临床试验正在进行中 (NCT01586195)。达拉非尼在非 V600E 中进行了前瞻性测试BRAF基因型在 I 期和 II 期试验中，并且有很好的证据表明其在BRAFV600K黑色素瘤中的活性。

　　在BRAFV600E黑色素瘤患者中的疗效

　　由于尚未进行头对头试验，因此很难比较达拉非尼和威罗菲尼在BRAFV600E黑色素瘤患者中的相对临床疗效。此外，关于 PFS 和 OS 的成熟结果数据目前仅适用于 vemurafenib。从现有数据来看，似乎每种药物的试验都包括具有相似疾病特征的患者。基于此，可以进行粗略的比较，这些表明这些药物在BRAFV600E 中的反应率相似（约 50%）患者。达拉非尼和威罗菲尼的 III 期试验均报告了早期时间点（分别为 5.1 和 5.3 个月）的相似 PFS 结果。vemurafenib 的中位 PFS 为 6.9 个月，尚未报告来自 dabrafenib 治疗患者的成熟 PFS 数据。

　　颅内活动

　　Dabrafenib 已被证明具有颅内活性，I 期和 II 期试验数据支持其在BRAFV600E和BRAFV600K脑转移患者中的临床疗效。预计威罗非尼会表现出类似的颅内活性；然而，目前，只能从一项针对BRAFV600E患者的小型 I 期研究中获得结果。一项针对 cobas 阳性 (BRAFV600E) 黑色素瘤患者的更大规模 II 期研究正在进行中 (NCT01378975)。

　　毒性

　　达拉非尼dabrafenib 和威罗菲尼vemurafenib 的试验显示毒性发生率存在差异。两种药物均会出现皮疹、角化过度、cuSCC 和 KA 等皮肤毒性，但据报道达拉非尼发生的程度较低。值得注意的是，19% 的 vemurafenib 患者发生 cuSCC，而仅 5% 的 dabrafenib 患者发生 cuSCC。其他毒性，如关节痛和疲劳，似乎也以更高的发生率和等级与威罗菲尼一起使用。药物特异性毒性包括光敏性和 vemurafenib引起的肝炎以及 dabrafenib 引起的发热。两种药物由于毒性而需要减少或中断剂量的需求约为 30%–40%，只有极少数患者接受了两种药物治疗，因为毒性而永久停止治疗。微信扫描下方二维码了解更多：