米哚妥林/雷德帕斯联合化疗可改善AML患者预后

　　RATIFY 试验（ClinicalTrials.gov：NCT00651261；CALGB10603）的结果表明，与安慰剂相比，米哚妥林（雷德帕斯）联合标准化疗可显着改善 FMS 样酪氨酸激酶 3（FLT3）突变的急性髓系白血病（AML）患者的预后.在从试这个事后亚组分析中，我们评估米哚妥林的163名患者的影响有FLT3酪氨酸激酶结构域（TKD）突变。中位随访 60.7 个月（95% CI，55.0-70.8），米哚妥林治疗患者的 5 年无事件生存率 (EFS) 显着高于安慰剂治疗患者（45.2% vs 30.1 %;P= .044）。米哚妥林也观察到无病生存期改善的趋势（67.3% 对 53.4%；P= .089），而两组的总生存期 (OS) 相似。与NPM1WT/CBF 阴性相比，具有 AML 和NPM1mut/FLT3-TKDmut或核心结合因子 (CBF) 重排 /FLT3-TKDmut基因型的患者在造血细胞移植 (HCT) 有或没有审查的情况下具有显着延长的 OS反洗钱。OS 和 EFS 的多变量模型在首次完全缓解时针对同种异体 HCT 进行调整，作为时间依赖性协变量，揭示了NPM1突变和 CBF 重排是重要的有利因素。这些数据表明NPM1突变或 CBF 重排在FLT3-TKD AML患者中确定了有利的预后组，独立于其他因素，也在米哚妥林治疗的背景下。

　　急性髓系白血病 (AML) 是一种异质性疾病，尽管在其诊断、监测和治疗方面取得了重大进展，但其长期结果并不令人满意。基因组表征的重大进展最近改善了患者分层，并导致了分子靶点的识别，以帮助个性化治疗方法。这方面的一个范例是激活 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 中的突变，这是大约 35% 的 AML 病例的特征，并且在老年患者中的患病率正在下降。FLT3突变包括内部串联重复 (ITD)，存在于约 25% 至 30% 的年轻 AML 患者中，以及酪氨酸激酶域 (TKD) 突变（例如，D835 和 I836 中的点突变或密码子 I836 缺失），存在于约 8% 的患者中。

　　米哚妥林（雷德帕斯）是一种多激酶抑制剂，最初开发用于治疗实体瘤。在 AML 中，它抑制具有 ITD 和 TKD 突变的患者的 FLT3-激酶，以及参与疾病发病机制的其他靶点。在癌症和白血病 B 组 (CALGB) 10603/RATIFY 试验中，该试验招募了FLT3突变 (FLT3mut) AML患者，米哚妥林联合标准诱导和巩固化疗，随后进行单药维持治疗，显着改善结果与安慰剂。在这项研究中，根据 TKD 突变的存在和 ITD 等位基因比率 (AR) 对患者进行分层。在所有FLT3 中都看到了米哚妥林/雷德帕斯的益处分层亚组，与接受安慰剂的患者相比，接受雷德帕斯治疗的患者的生存期显着延长（中位数，74.7 个月 vs 25.6 个月，P= .009）。该试验的数据导致 2017 年雷德帕斯被批准用于治疗新诊断的FLT3mutAML成人。

　　我们的研究结果证实了NPM1mut/FLT3-TKD 基因型的有利预后影响，5 年 OS 率为 ~70%。在这项研究中，我们确定了另一个有利的预后亚组，以表现出FLT3-TKD 突变的 CBF-AML 患者为代表。在具有NPM1突变的 AML之后，CBF-AML 是第二常见的疾病实体，占NPM1WT患者的28%。在多变量分析中，NPM1mut/FLT3-TKD 和 CBF/FLT3-TKD 基因型是延长生存期的独立预后因素，当包括在第一次 CR 中进行的同种异体 HCT 作为时间依赖性协变量时，而治疗组没有发挥重要作用。

　　我们分析的主要限制是来自 RATIFY 试验的FLT3-TKD 突变患者数量相对较少，该试验没有针对亚组分析的效力。在该患者亚组中，米哚妥林/雷德帕斯在 EFS 方面显示出有益效果。与NPM1WTAML患者或具有其他核型异常的患者相比，具有组合NPM1mut/FLT3-TKD 和 CBF /FLT3-TKD 基因型的患者被确定为预后良好的患者亚组，具有总体显着的生存优势。微信扫描下方二维码了解更多：