肾功能损害对阿西替尼/阿昔替尼安全性的影响

　　阿西替尼（阿昔替尼）是一种血管内皮生长因子 (VEGF) 受体抑制剂，被批准作为晚期肾细胞癌 (RCC) 的二线治疗药物。靶向 VEGF 途径的药物可能会引起肾毒性，这可能会受到预先存在的肾功能障碍的影响。

　　目标

　　表征阿西替尼在肾功能不全患者中的药代动力学和安全性。

　　患者和方法

　　在接受标准阿西替尼起始剂量的 207 名晚期实体瘤患者和 383 名健康志愿者的群体药代动力学模型中评估了肾功能（基线肌酐清除率 [CrCL]）对阿西替尼清除率的影响。根据基线 CrCL，在3 期 AXIS 研究中接受阿西替尼治疗的先前治疗的 RCC 患者 (n= 350)中评估了阿西替尼的安全性。

　　结果

　　在肾功能正常（≥90 毫升/分钟；n= 381）、轻度肾功能不全（60-89 毫升/分钟；n=139)、中度肾损害（30–59 ml/min；n= 64）、重度肾损害（15–29 ml/min；n= 5）和终末期肾病（<15 ml/min；n=1）。群体药代动力学模型充分预测了重度肾功能不全或终末期肾病患者的阿西替尼（阿昔替尼）清除率。63% 的肾功能正常或轻度受损患者、77% 的中度受损患者和 50% 的严重受损患者报告了≥3 级不良事件 (AE)；由于 AE 导致的研究中断分别为 10%、11% 和 0%。

　　结论

　　无论基线肾功能如何，阿西替尼（阿昔替尼）的药代动力学和安全性都相似；对于已有轻度至重度肾功能不全的患者，无需调整起始剂量。

　　阿西替尼是一种有效的选择性血管内皮生长因子 (VEGF) 受体抑制剂，已在许多国家被批准用于晚期肾细胞癌 (RCC) 的二线治疗。众所周知，使用抗血管生成药物（包括靶向 VEGF 途径的药物）进行治疗可能会导致肾毒性，例如蛋白尿。在转移性 RCC (mRCC) 患者中靶向 VEGF 通路的药物的 3 期试验中，与 VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂相比，使用 VEGF 单克隆抗体（贝伐珠单抗）更频繁地观察到蛋白尿 。尽管在大的临床研究没有报道，血栓性微血管病，间质性肾炎和肾小球肾炎的情况下已经在患有与VEGF途径靶向疗法治疗的癌症描述，并且通常是可逆的以下治疗中断。这些发现强调了在开始抗血管生成治疗之前评估患者肾脏疾病和治疗期间监测肾功能的重要性。

　　在我们使用 3 期 AXIS 试验的数据对肾功能和安全性进行分析时，该试验包括一项前瞻性临床研究中最大的阿西替尼治疗患者群体，治疗相关 AE 的发生在不同肾功能组。在阿西替尼治疗前有严重肾功能损害的患者与其他肾功能组相比，血清肌酐和 CrCL 的变化与基线相似，实验室值表明这些个体的肾病恶化程度很小。值得注意的是，在 2 期研究中接受治疗的不同肾功能组中同等比例的患者每天两次服用超过 5 mg 的阿昔替尼剂量，这需要至少 2 周内没有 >2 级的治疗相关 AE。这表明肾功能不全的患者对药物的耐受性与肾功能正常的患者相似。这些数据共同表明，肾功能受损患者的阿西替尼治疗与新的安全性问题无关。

　　此处报告的结果受限于分析的事后性质以及少数患有严重肾功能损害或终末期肾病的患者。在更大的患者队列中评估阿西替尼（阿昔替尼）的安全性和药代动力学将是有益的，包括那些因终末期肾病进行肾透析的患者。此外，分类的肾功能损害并未作为群体药代动力学模型中的协变量进行正式测试；然而，根据此处报告的数据，预计不会显着影响阿西替尼的药代动力学。尽管有这些限制，我们的数据表明轻度至重度肾功能不全不会影响阿西替尼的药代动力学或安全性；因此，在该患者群体中不需要调整阿西替尼（阿昔替尼）的起始剂量。

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