雷德帕斯(Midostaurin)的耐药机制

　　雷德帕斯（Midostaurin）是一种多靶向药物，不仅可以阻断 KIT 的致癌变异和各种 KIT 下游激酶靶点，还可以阻断 MC 和嗜碱性粒细胞的 IgE 依赖性组胺分泌。在第一个临床试验中，这些作用已经得到证实，并且在晚期 SM 中使用米多他林观察到了主要的临床反应。下一步将是探索药物组合在晚期 SM 中的临床疗效以及雷德帕斯（Midostaurin）作为单药治疗患有严重介质相关症状 (MCAS) 的惰性或冒烟型 SM 患者的潜在价值。基于其广泛的目标范围，其在高级 SM 和FLT3突变的 AML 及其有利的毒性特征，一旦在临床实践中被采用，midostaurin 有望成为临床血液学中广泛使用的药物。在美国，2017 年 4 月 28 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了雷德帕斯（RydaptVR；诺华制药公司）用于治疗晚期 SM 和 FLT3 阳性 AML。

　　虽然雷德帕斯被认为是晚期 SM 治疗的突破，但反应持续时间是可变的，并且在一些患者中，没有观察到临床活性。尽管尚未正式阐明原发性或继发性耐药的机制，但已讨论了许多病因。这些包括：(i) 主要靶基因的二次突变，(ii) 在驱动突变阳性克隆中表达的额外分子损伤，(iii) 驱动阴性亚克隆的选择和扩增，(iv) 内在干细胞抗性，以及(v) 药理抗性。

　　继发性突变已在具有FLT3ITD 突变的AML 患者和具有PDGFR突变的患者中被描述，但在晚期 SM 患者中没有。这可能是由于迄今为止检查的患者数量少，KIT突变的SM 克隆的有丝分裂率和突变率低，或者米司他林的选择压力太弱而无法产生亚携带此类二次突变的克隆。

　　另外的分子病变和驱动途径在先进SM经常检测到。由于KIT D816V可能无法在SM的主缺陷，这种额外的病变和途径是在两个可检测的，KIT-mutated子克隆和“KIT-壬突变”子克隆。换言之，雷德帕斯抗性患者可能会因KITD816V 阳性或KIT D816V阴性亚克隆或此类克隆的混合物而复发。例如，第一个 MCL 患者成功接受雷德帕斯治疗后，在主要初始反应几个月后复发，并出现 AML 样疾病，但没有KITD816V 。在晚期 SM 中可以检测到许多不同的突变，主要是在 AHN 的情况下。其中包括TET2、SRSF2、ASXL1、CBL、RUNX1和RAS 的已知致病变异。这些突变中的至少一些可能导致对雷德帕斯的抗性。在其他 SM-AHN 患者中，可能会发现其他驱动程序损伤，例如JAK2V617F 或 AML 相关的 t(8;21)RUNX1-RUNX1T1融合基因。

　　白血病干细胞 (LSC) 的内在耐药性已被假定存在于各种恶性肿瘤中，并与某些分子有关，包括多药耐药基因，如 MDR-1，免疫检查点受体，如 PD-L1（PD1 配体）或 CD47。 “不要吃我”受体），以及 LSC 和所谓的干细胞生态位之间的相互作用。这种机制也可能适用于晚期 SM 患者。例如，最近有报道称肿瘤性 MC 显示 PD-L1。此外，MCL 起始细胞 (MCL LSC) 已被描述为表达各种生态位相关受体，如 CD44、KIT 和 CD47 。还讨论了对雷德帕斯的药理学耐药性，特别是在雷德帕斯代谢物的背景下。然而，药物耐药性在 SM 背景下的临床影响仍不确定。

　　高级 SM 的一个关键问题是如何避免和克服对雷德帕斯的抵抗。一种策略可能是应用对肿瘤性 MC 产生明显协同生长抑制作用的药物组合。可能要考虑的最令人鼓舞的药物组合是雷德帕斯 + 克拉屈滨。根据两种药物的体外数据和临床反应，这种组合应该在即将进行的晚期 SM 临床试验中进行测试。

　　另一种克服耐药性的潜在策略可能是应用多化学疗法 (CT) 和同种异体 SCT。事实上，已经表明 SCT 是晚期 SM 的潜在治愈方法，特别是对于 SM-AHN 患者。耐药性 SM 患者的一种策略可能是使用雷德帕斯联合或不联合化疗 (CT)，如克拉屈滨或多药诱导方案（尤其是 MCL 患者），作为通向 SCT 的桥梁。这种减瘤策略可能与快速增殖的 ASM 和 MCL 形式特别相关。目前可用的安全性和有效性数据表明，高危血液肿瘤如 FLT3 阳性 AML 可以通过米妥林联合化疗得到有效控制。另一种方法是在同种异体 SCT 后使用雷德帕斯作为维持治疗，以降低复发风险。单个病例报告中的观察表明，这种方法是可行的，并且与无病生存相关。CT 和 SCT 也可能是根除 ASM 和 MCL 肿瘤干细胞的最佳方法。

　　然而，并非所有患者都可以移植，主要是因为年龄和合并症。对于此类老年和/或合并症患者，必须开发替代的干细胞根除疗法。一个问题是这些细胞通常是静止的，并且与正常干细胞无法区分（通过表型和靶标谱）。一种杀死肿瘤干细胞（优先）的有趣方法可能是应用针对 ASM 和 MCL 中疾病起始和传播细胞上表达的表面结构的靶向抗体。有前景的表面靶标不仅在肿瘤性 MC 上表达，而且在 ASM 和 MCL 中的疾病启动和传播干细胞上表达，包括 CD33、CD44 和 CD52。另一个问题可能是如何解决药理学耐药性和无活性的雷德帕斯代谢物的积累。一种可能的方法是在 14 天或 21 天的周期内使用药物，然后是短暂的清洗期。解决这种形式的耐药性的另一种方法可能是应用药物组合。事实上，已经描述了两种雷德帕斯（midostaurin）代谢物与克拉屈滨协同诱导肿瘤性MC 的生长抑制。微信扫描下方二维码了解更多：