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接受卡博替尼Cabozantinib治疗的癌症患者HFSR的发生率和风险的研究

时间:2021-06-03 14:18 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  这是第一项评估接受卡博替尼治疗的癌症患者HFSR的发生率和风险的研究。我们发现该药物与发生全级别和高级别HFSR的高发病率和RR增加有关。我们的亚组分析显示MTC和HCC患者的发病率最高。  

  近年来已批准多种血管生成抑制剂(如贝伐单抗、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼、瑞戈非尼和卡博替尼),它们主要通过靶向VEGF/VEGFR通路和其他分子(如成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和具有Ig和表皮生长因子同源结构域(TIE)-2的Ang-1/酪氨酸激酶]。有趣的是,这些药物还会诱发HFSR,这与使用氟尿嘧啶(5-FU)等常规细胞毒性药物引起的手足综合征(HFS)不同。然而,HFSR的严重程度和程度似乎有显着差异,尽管靶标抑制谱中有相当大的重叠。  

卡博替尼,Cabozantinib

  根据我们的数据和先前研究的数据,卡博替尼的HFSR发生率是MKI类中最高的)。卡博替尼(VEGFR、MET、RET、KIT和TIE-2)的受体阻断谱可能是原因。此外,该药物是一种细胞色素P3A4(CYP3A4)底物,任何CYP3A4酶表达受损,可能是由于肝转移和/或HCC,都可能导致药物血浆水平升高,从而导致更大的毒性。值得注意的是,基于肿瘤类型的HCC发病率最高(56.1%),尽管不同癌症的变异机制尚不清楚。这与风险工具一致,该工具证明肝转移的数量增加了索拉非尼HFSR的风险。  

  我们还观察到,与100mg/天(34.0%)相比,接受140mg/天(50.1%)卡博替尼治疗的患者HFSR发生率更高,这表明与其他MKI一样,存在剂量依赖性关系。然而,根据一项单独研究中报告的数据计算,发病率并未随着更高剂量(175毫克/天)而增加。因此,鉴于这种随意的反应和迄今为止进行的研究数量相对较少,无法得出确切的结论。  

  HFSR的原因似乎是多因素的。PDGFR和c-KIT在外分泌腺的导管上皮中强烈表达,其在手掌和脚底的最高密度找到。因此,高浓度药物的外分泌分泌和由此产生的对组织的(直接)毒性损伤、交叉反应和同时抑制多种受体的可能性,导致内皮细胞和成纤维细胞的伤口愈合/修复机制受损,尤其是在压力和摩擦下网站(手掌/脚底)。  

  临床上,HFSR的特点是手掌和足底有压痛、疼痛、双侧对称的红斑病变,通常出现在治疗的前2-5周内)。它通常以手掌和足底刺痛和麻木的前驱症状开始,有时在触摸热物体时会引起疼痛感。接下来是三个阶段:炎症阶段,特征为红斑、脱屑和水疱,周围有红斑边缘;角化过度阶段,其特征是出现新的角化过度的病变,并在较旧的角化过度区域出现疼痛;消退阶段,典型的是由于剂量调整或药物终止而清除病变。患者的日常生活活动和HRQoL可能显着受损。预防性管理可降低全级别HFSR的发生率并延迟其发作。  

  HSFR的危险因素包括身体上存在老茧和其他角化过度区域、不合脚的鞋子和/或与手/脚重复工作相关的摩擦。还制定了风险评分指数,以在每个治疗周期前识别索拉非尼导致HFSR的高风险患者。构成该评分系统的变量包括女性、治疗前白细胞计数、体能状态、肝转移和受影响器官的数量。  

  肿瘤学家缺乏关于将新批准的药物纳入临床实践的信息,包括其潜在的AE。一项针对医学肿瘤学家的调查,评估了他们在美国最近批准的20种靶向药物的临床经验和舒适度,表明14%的人为MTC开了卡博替尼Cabozantinib的处方,只有11%的人对开出这种药物感到非常有信心。这与凡德他尼形成对比,凡德他尼由30%的肿瘤学家开出MTC处方,16%的人对开这种药感到舒服。由于靶点(VEGFR加MET)的全面抑制、生存率的提高和心血管发病率的降低,卡博替尼的使用范围扩大,肿瘤学家更有可能面临HFSR。  

  我们的研究有一些局限性。首先,尽管我们的分析包含了相对较大的患者样本,但针对任何单个癌症的研究总数和试验数量都很低。其次,荟萃分析是在研究层面进行的,因为个体受试者数据不可用。第三,我们研究中的风险分析只考虑了一项RCT(MTC患者)。第四,文献中可能对剂量有不同的表达(盐重量与游离碱重量);然而,在这种情况下,表述是相同的。第五,来自不同机构和专业的肿瘤学家对HFSR的熟悉程度可能有所不同,从而引入了观察者间的偏见。最后,临床试验在其安全性数据中报告AE具有任意截止阈值(例如>5%或>10%),并且不报告低于这些阈值的事件。因此,我们的发现可能低估了实际负担。详情请扫码咨询:

卡博替尼,Cabozantinib


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(责任编辑:康安途海外就医)

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