卡博替尼(cabozantinib)对RCC免疫微环境的影响

　　晚期肾细胞癌 (RCC) 的预后非常糟糕。酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼（cabozantinib ）已被批准用于治疗晚期 RCC。然而，卡博替尼对 RCC 免疫微环境的影响仍然知之甚少。

　　构建 Kaplan-Meier 生存曲线以检查 RCC 中中性粒细胞的肿瘤内浸润与患者预后之间的相关性。在鼠 RCC 模型中研究了响应 cabozantinib 治疗的嗜中性粒细胞和 T 细胞的浸润和效应子功能。

　　结果

　　一项对 307 名 RCC 患者的回顾性研究表明，中性粒细胞被募集到肿瘤组织中，并且中性粒细胞浸润增加与临床结果的改善有关。在 RCC 的小鼠模型中，卡博替尼治疗显着增加了中性粒细胞和 T 细胞的肿瘤内浸润和抗肿瘤功能。从机制上讲，我们发现卡博替尼治疗可诱导肿瘤微环境中中性粒细胞相关趋化因子（CCL11 和 CXCL12）和 T 细胞相关趋化因子（CCL8 和 CX3CL1）的表达。此外，中性粒细胞和 CD8+T 细胞的消耗损害了卡博替尼的治疗效果。重要的是，卡博替尼治疗诱导了长期的抗肿瘤 T 细胞反应。

　　结论：

　　我们的研究通过激活中性粒细胞介导的先天免疫和 T 细胞介导的适应性免疫，揭示了卡博替尼对 RCC 治疗作用的新机制。这些发现对于指导卡博替尼的临床应用具有重要意义，并为未来与T细胞疗法或其他免疫疗法的联合治疗提供了良好的候选者。

　　肾细胞癌 (RCC) 是最致命的泌尿系统恶性肿瘤之一，每年导致超过 100,000 人死亡，全球诊断出超过 300,000 名新患者。RCC 的发病率以目前每年 2% 的速度在全球范围内持续上升。如果在早期发现，根治性手术干预可提供良好的预后，5 年生存率为 60%。然而，由于早期疾病阶段的无症状性质，大约三分之一的 RCC 患者被诊断为晚期。在过去十年中，随着靶向治疗的引入，晚期 RCC 的治疗格局发生了变化。目前，一线治疗选择包括 mTOR 抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂联合生物疗法，如抗 VEGF 药物。

　　卡博替尼是一种受体酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制受体酪氨酸激酶磷酸化，特别是 MET 和 VEGFR2，在动物和人体研究中显示出有效的抗肿瘤作用 。此外，卡博替尼治疗显示可减少肿瘤血管分布、增加自噬和改变细胞代谢。2016 年，美国食品和药物管理局 (FDA) 根据一项随机、开放标签、多中心研究 (n=330) 的数据批准卡博替尼治疗晚期 RCC，中位无进展生存期 (PFS) 为7.4 个月，中位总生存期 (OS) 为 21.4 个月，而依维莫司的中位总生存期 (OS) 为 3.8 个月 (PFS) 和 16.5 个月 (OS) 。

　　最近，大量研究表明，除直接杀瘤活性外，一些化学药物，如阿霉素、舒尼替尼和索拉非尼，也通过调节肿瘤发挥作用。微环境，促进抗肿瘤免疫。卡博替尼被批准用于治疗晚期 RCC；然而，卡博替尼对 RCC 免疫微环境的影响仍然知之甚少。

　　在本研究中，我们发现中性粒细胞的肿瘤内浸润与 RCC 患者更好的预后相关。在 RCC 的小鼠模型中，卡博替尼治疗引发了抗肿瘤中性粒细胞和 T 细胞的浸润，从而抑制了肿瘤生长。此外，我们证明了卡博替尼经历过的 T 细胞的过继转移在体内显示出更强的抗肿瘤功效。我们的研究结果揭示了卡博替尼通过激活先天免疫和适应性免疫来介导的肿瘤生长抑制的新机制。

　　我们发现酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼通过激活先天免疫和适应性免疫来抑制鼠肾癌的生长。这些发现对于指导卡博替尼的临床应用具有重要意义，并为未来与 T 细胞疗法或其他免疫疗法联合治疗 RCC 提供了很好的候选药物。微信扫描下方二维码了解更多：