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卡博替尼cabozantinib对BM的mRCC患者的疗效存在生物学原理

时间:2021-06-01 16:25 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  mRCC的中位OS已从近30年前细胞因子治疗时代的13个月提高到当前10年的大约30个月[3,4]。虽然占全部RCC转移部位[约8%5],mRCC的患者与BMS的存活在VEGF-TKI时代处理仍然很差与几个追溯一系列具有表明从5.4-14.4个月[位OS范围]。特别是,与BM≤4的患者(15.4个月;风险比(HR)3.02,95%置信区间(CI)1.33-6.83,p=0.005)相比,>4BM的患者的OS(3.9个月)明显更差。与未接受TKI治疗的mRCC患者(中位11.5个月)相比,VEGF-TKI治疗已被证明可延长至BM发展的时间(中位28个月),尽管临床前研究表明索拉非尼或舒尼替布穿过血脑屏障的渗透有限。  

cabozantinib,卡博替尼

  BM患者历来被排除在RCC的大多数前瞻性靶向治疗临床试验之外;尽管METEOR和CABOSUN试验允许使用卡博替尼治疗患有BM的mRCC患者,但该亚组在METEOR中代表性不足(<1%),在CABOSUN中未报告。然而,卡博替尼对BM的mRCC患者的疗效存在生物学原理,因为MET的表达(卡博替尼的靶点)在35%的BM中表达,而在原发性RCC肿瘤中为0%。一个单独的系列证实了cMET表达在转移部位显着高于原发性RCC肿瘤部位]。此外,卡博替尼穿透中枢神经系统(CNS)的能力最近在几种肿瘤类型中得到支持,包括胶质母细胞瘤、转移到脑的RCC和转移到脑的非小细胞肺癌,其中卡博替尼证明了治疗效果。  

  其他常用VEGF-TKI和全身性药物治疗RCCBM的疗效数据有限。索拉非尼的扩大使用研究显示,12周疾病控制率(DCR)为60.7%,中位PFS为7.4个月,而舒尼替尼显示ORR为9%(临床受益率或CBR为42%),中位PFS为患有BMs的RCC患者5.3个月。在nivolumab的一项扩大使用研究中,在患有BM的RCC患者中产生了18.8%的ORR或53%的CBR。nivolumab和ipilimumab在RCCBM中的颅内活性数据有限,但在黑色素瘤BM队列中,该组合显示颅内临床获益率为57%,CR率为26%,PR率为30%。 

  在一项三阴性乳腺癌临床前研究中,mTOR抑制剂替西罗莫司在100nM的高浓度下几乎没有治疗BM的活性。在探索帕唑帕尼穿透CNS能力的小鼠模型中,血浆中只有1.5%的浓度能够到达大脑,这意味着该药物对大脑穿透的严重限制。VEGF-TKIs穿透CNS的可变能力可能取决于对药物转运蛋白主动摄取的依赖。例如,索拉非尼和舒尼替尼对ATP结合盒(ABC)转运蛋白ABCB1表现出低中度亲和力,其中索拉非尼和舒尼替尼的脑渗透分别增加了1.9倍和2.9倍,在没有ABCB1与对照相比。  

  我们的病例代表了在经过大量预处理的mRCC患者中卡博替尼脑CR的初始病例之一,并增加了越来越多的证据支持其颅内抗肿瘤活性。值得注意的是,纳武单抗联合伊匹单抗和纳武单抗单药治疗分别构成了FDA批准的mRCC一线和二线治疗的另一种护理标准;尽管BM患者被排除在他们的注册试验中。在这一点上,鉴于手头的现有证据,卡博替尼可能代表具有BM的mRCC患者的首选选择。有必要进一步研究卡博替尼在mRCC中的颅内活性。正在进行的BM特异性临床试验的结果热切期待,希望能更好地了解卡博替尼cabozantinib的CNS穿透能力和药代动力学。详情请扫码咨询:

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(责任编辑:康安途海外就医)

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