卡博替尼(XL184)的体外代谢

　　在此，酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼XL184（用于治疗转移性甲状腺髓样癌和晚期肾细胞癌的药物）的体外代谢使用不同人类供体的肝微粒体样本、人类重组细胞色素 P450 (CYPs)、黄素-含单加氧酶 (FMO) 和醛氧化酶。与人类微粒体孵育后，三种代谢物，即卡博替尼N检测到-氧化物、去甲基卡博替尼和单羟基卡博替尼。在 CYP3A4 活性和所有代谢物的生成之间发现了显着的相关性。通过检查 CYP 抑制剂和人类重组酶的作用进一步证实了 CYP3A4 的特权作用。所有测试的人重组细胞色素 P450 中只有四种能够氧化卡博替尼，而 CYP3A4 表现出最有效的活性。重要的是，细胞色素 b5(cyt b5) 刺激 CYP3A4 催化的卡博替尼代谢物的形成。此外，cyt b5还刺激 CYP3A5 的活性，而另外两种酶 CYP1A1 和 1B1 不受 cyt b5 的影响.由于 CYP3A4 在人肝脏中表现出高表达并且被发现是卡博替尼氧化中最有效的酶，我们检查了这种氧化的动力学。本研究为卡博替尼的代谢提供了实质性的见解，并带来了与卡博替尼药代动力学相关的新发现，可能用于个性化医疗。

　　一般来说，如果患者服用统一剂量的药物，药物吸收、分布、代谢和排泄的差异会导致药物药代动力学的个体差异。在用普通药物治疗的良性疾病患者中，由于治疗窗宽，观察到药物代谢动力学的差异相对较小。然而，在癌症化疗中，影响药物药代动力学的药物代谢的微小变化可能会导致严重的临床后果 。

　　卡博替尼 (N'1-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-N1-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide) 在多发性肿瘤患者中表现出显着的抗肿瘤活性。癌症类型：甲状腺髓样癌，乳腺癌，肝细胞癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，肾细胞癌和胰腺癌。根据这些研究，卡博替尼被批准为 COMETRIQ®2012 年用于治疗转移性甲状腺髓样癌，2016 年作为 CABOMETYX ™用于晚期肾细胞癌患者。 此外，卡博替尼作为 CABOMETYX ™于 2019 年被批准用于先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。它作为酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，影响血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR-2) 和肝细胞生长因子受体 MET。它还抑制其他几种激酶，包括 KIT、RET 和 AXL 。因此，卡博替尼被认为是一种多重 TKI，影响肿瘤血管生成、侵袭和转移。尽管卡博替尼耐受性良好，但其给药与频繁的治疗限制性不良反应有关，并且剂量减少是司空见惯的。肾细胞癌患者最常报告的不良反应是腹泻、掌跖感觉异常综合征、疲劳和高血压。

　　卡博替尼可与人血浆中的蛋白质有效结合 (≥99.7%)。最近对健康志愿者的研究表明，卡博替尼主要在粪便中消除，并广泛代谢多达 17 种通过液相色谱-串联质谱法鉴定的代谢物。这些代谢物以羟基衍生物、酰胺裂解产物、葡萄糖醛酸结合物和硫酸盐为代表。因此，I 期和 II 期酶参与人体内的卡博替尼代谢。由于信息有限，这表明单个卡博替尼代谢物的效率较低，因此了解卡博替尼代谢途径对于改善治疗方案和预后准确性至关重要。

　　在本研究中，我们研究了卡博替尼（XL184）在无细胞系统中的体外代谢。我们使用了含有负责药物首过代谢的酶的人肝亚细胞系统（微粒体）。此外，个体重组人细胞色素 P450 (CYPs)、含黄素的单加氧酶 (FMOs) 和醛氧化酶 (AO) 用于鉴定能够代谢卡博替尼的酶。由于 CYP3A4 被鉴定为人肝脏中代谢卡博替尼的主要酶，因此详细表征了 CYP3A4 催化氧化的机制。微信扫描下方二维码了解更多：