肿瘤微环境 (TME) 越来越被认为是晚期前列腺癌 (PCa) 转移进展和耐药性的仲裁者。卡博替尼（Cabozantinib）是一种有效的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，据报道在 PCa 上皮细胞中具有生物活性，但未能在 3 期临床试验中提供总体生存益处。然而，该药物在早期试验中具有良好的生物学功效，需要更好地了解其作用机制，目的是改善患者对基于 TKI 的治疗（如卡博替尼）的选择。我们发现卡博替尼 IC50低 100 倍在巨噬细胞、PCa 相关成纤维细胞和骨髓成纤维细胞中，与 PCa 上皮细胞相比。在 PCa 小鼠模型中，用卡博替尼预处理可增强骨和内脏肿瘤的植入，表明宿主对该药物有促肿瘤发生反应。我们进一步发现卡博替尼的宿主效应影响骨转换，但不一定影响肿瘤扩张。卡博替尼影响小鼠 M1 巨噬细胞极化。类似地，来自接受卡博替尼治疗的 PCa 患者的循环单核细胞证明了单核细胞重编程与治疗性骨反应性之间的显着相关性，以支持在治疗的早期阶段进行患者选择。因此，可以考虑根据 TME 反应对合适的患者群体重新评估 PCa 中基于 TKI 的治疗策略。
前列腺癌 (PCa) 是最常见的非皮肤恶性肿瘤，也是西方世界男性癌症死亡的第二大原因。尽管局部治疗取得了进展，但美国每年仍有 27,000 名男性死于转移性疾病。在转移性疾病环境中，雄激素剥夺和基于紫杉醇的治疗提供初始益处，但疾病总是会进展为难治性转移性去势抵抗 PCa (mCRPC) 状态。
酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 利用具有突变、过度表达和/或激活的致癌基因的细胞的脆弱性。然而，与大多数 TKI 策略一样，肿瘤异质性和治疗诱导的遗传漂移会降低抗肿瘤作用的功效，从而导致耐药性的发展。mCRPC 上皮细胞和其他肿瘤模型中包括 MET 和 VEGFR 在内的一组激酶的激活引起了人们对卡博替尼（XL184、Cometriq、Cabometyx）的兴趣。卡博替尼被批准用于治疗甲状腺髓样癌和晚期肾癌。它附加地被评估为的范围内的实体瘤包括乳腺癌，卵巢癌，肺癌，皮肤癌，和肝癌以及mCRPC。
利用 PCa 动物模型的临床前研究表明卡博替尼抑制肿瘤增殖和骨吸收，表明卡博替尼影响肿瘤和骨微环境。此外，卡博替尼在 CRPC 患者中的 II 期研究发现临床改善（即疼痛减轻）伴随着放射性核素骨扫描的改善 。这些令人鼓舞的结果导致了随机安慰剂对照 3 期试验（COMET-1、COMET-2）能够衡量总生存期和疼痛反应。尽管卡博替尼没有增加总生存期，但 COMET-1 研究发现先前接受多西他赛和阿比特龙治疗的男性在放射学无进展生存期（5.6 个月 vs. 2.8 个月 HR 0.48）和骨扫描反应（42% vs. 3%）方面有所改善和/或恩杂鲁胺，在有利的循环肿瘤细胞 (CTC) 转化的背景下。
总体而言，这些临床和临床前研究证实了骨微环境是卡博替尼治疗转移性骨病（包括 mCRPC）疗效的潜在介质的假设。本研究旨在探讨 PCa 进展中成纤维细胞和巨噬细胞对卡博替尼的反应。TKI 能够诱导巨噬细胞的免疫原性调节 。为简单起见，脂多糖 (LPS) 和/或干扰素 γ 激活的巨噬细胞 (M1) 在宿主防御和抗肿瘤免疫中起着关键作用。或者，被 IL-4/IL-13 (M2) 激活的巨噬细胞促进伤口愈合并显示出促肿瘤活性。然而，这些是观察到的巨噬细胞活化和极性谱中的极端状态体内。基于卡博替尼介导的循环单核细胞重编程，我们确定了一种推定的生物标志物，以识别可能改善其 PCa 骨转移反应的患者。
为了测试卡博替尼（Cabozantinib）对 PCa 上皮细胞和宿主细胞增殖潜力的直接作用，我们进行了 MTT 测定。在卡博替尼 0 – 5 μM 的剂量范围内，未观察到ARCaPM上皮细胞的显着增殖变化。在 PC3 和 LNCaP PCa 细胞中观察到类似的缺乏增殖变化（数据未显示）。相比之下，在原代人 PCa 相关成纤维细胞 (CAF) 中观察到IC50接近 0.1 μM，MTT 活性显着下调。小鼠骨髓来源的成纤维细胞和巨噬细胞都对卡博替尼非常敏感。因此，与 PCa 上皮细胞相比，卡博替尼对宿主细胞的抗增殖作用高两个数量级，表明卡博替尼对前列腺肿瘤和宿主具有不同的作用。微信扫描下方二维码了解更多：
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