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劳拉替尼(Lorlatinib)比早期的TKI具有更好的血脑屏障穿透性

时间:2021-05-27 10:41 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  劳拉替尼(Lorlatinib)是ALK和ROS1酪氨酸激酶的第三代抑制剂,旨在克服早期ALK抑制剂的主要局限性。它对获得性抗药性突变(例如ALK G1202R和ROS1 G2032R)具有活性,并且比早期的TKI具有更好的血脑屏障穿透性。

劳拉替尼

  一项关于lorlatinib的晚期NSCLC入组患者(n = 54)的I期研究,包括ALK阳性(n = 41)和ROS1阳性患者(n = 12)。28名患者接受了两个或多个ALK TKI的预处理,39名患者发生了脑转移。患者接受口服劳拉替尼治疗,剂量范围为每天一次10至200 mg或每天两次35至100 mg。与治疗相关的不良事件为高胆固醇血症(72%),高甘油三酯血症(39%),周围神经病变(39%)和周围水肿(39%)。该研究为II期试验确定了建议的每日剂量100 mg,但没有最大耐受剂量。ALK阳性患者的总缓解率为46%,接受过两种或两种以上TKI预处理的ALK阳性患者的总体缓解率为42%,ROS1阳性患者的总体缓解率为50%。在具有耐药性突变的患者和患有脑转移瘤的患者中也观察到了反应。

  然后,在一项针对ALK或ROS1阳性晚期NSCLC的全球II期临床试验中证实了劳拉替尼的疗效。该试验招募了ECOG表现状态为0–2,器官功能适当且有或没有CNS转移的患者。根据ALK和ROS1的状态以及预处理,将患者纳入6个不同的扩展队列中。患者每天口服一次劳拉替尼0 mg。主要终点为总体反应和颅内肿瘤反应。据最近报道,患者(n = 276)已被纳入以下一组之一:ALK阳性和未接受过治疗的患者(n = 30; EXP1);ALK阳性,并用克唑替尼预处理,未进行化疗(n = 27; EXP2);ALK阳性,并用克唑替尼和化学疗法预处理(n = 32; EXP3A);有或没有化疗的ALK阳性和一个以前的非克唑替尼ALK TKI(n = 28; EXP3B);ALK阳性,并用两个ALK TKI进行了预处理,有无化疗(n = 66; EXP4);ALK阳性,并用三种ALK TKI进行了预处理,有无化疗(n = 46; EXP5);ROS1阳性,任何预处理(n = 47; EXP6)。

  在ALK阳性患者中,未接受过治疗的患者(EXP1)的客观反应为90%,先前至少有一个ALK TKI的患者的客观反应为47%(n = 198; EXP2-5)。接受过至少一种ALK TKI治疗的2/3(67%)初治患者和51/81(63%)的患者出现了颅内反应。仅接受克唑替尼预处理(EXP2-3A)的患者41/51(69.5%),先前曾接受非克唑替尼ALK TKI(EXP3B)的患者9/28(32.1%)和43/111(38.7%)的患者也有反应)有两个或多个先前的ALK TKI(EXP4-5)的患者。EXP2-3A的20/23(87%)患者,EXP3B的5/9(55.6%)患者和EXP4-5的26/49(53.1%)患者实现了颅内反应。与治疗相关的不良事件为高胆固醇血症(81%的患者; 15%3-4级),高甘油三酯血症(60%; 16%3-4级),水肿(43%; 2%3-4级)和周围神经病变( 30%; 2%3-4年级)。体重增加很常见,其中31%的患者体重增加10%至20%。认知副作用通常较轻。在7%的患者中发现了与治疗相关的严重不良事件,但没有发生与治疗相关的死亡。副作用可通过调整剂量和支持疗法来控制。分别有30%和22%的患者出现剂量中断和剂量减少的情况。这些剂量改变的最常见原因是水肿。永久停药仅发生在3%的患者中,主要是由于认知方面的副作用。

  综上所述,在未经治疗的患者和接受包括第二代ALK TKIs在内的ALK TKIs预处理的患者中,劳拉替尼均显示出包括颅内功效在内的功效。分别有30%和22%的患者出现剂量中断和剂量减少的情况。这些剂量改变的常见原因是水肿。永久停药仅发生在3%的患者中,主要是由于认知方面的副作用。

  最近的一份报告表明,肿瘤基因分型可以确定更可能从劳拉替尼中获益的患者。在血浆样品和肿瘤组织中均分析了ALK突变。在一次或两次ALK TKI失败的患者中,ALK突变患者对lorlatinib的反应更大。根据组织分析,ALK突变患者的无进展生存期也更长,但根据血浆分析,没有这种差异。

  基于其疗效和良好的耐受性,劳拉替尼已在欧盟(EU)和其他国家/地区被批准用于晚期ALK阳性NSCLC患者的治疗。目前,在一项随机试验中,以前未接受过治疗的患者中,劳拉替尼还与克唑替尼进行了比较。微信扫描下方二维码了解更多:

Lorlatinib


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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