布加替尼（Brigatinib）和劳拉替尼（Lorlatinib）代表了下一代的ALK-TKI，靶向第一代和第二代治疗药物的几种耐药突变，尤其是G1202R。Brigatinib在对Crizotinib耐药的人群进行的II期研究中显示出良好的全身和中枢神经系统疗效，总缓解率（ORR）为54％。与克唑替尼相比，目前正在进行一线治疗布加替尼的第三阶段研究。劳拉替尼（Lorlatinib）是一种新型ALK-TKI，专门针对具有最佳脑渗透性的第二代ALK-TKIs抗性突变体而开发。
劳拉替尼是一种具有ATP竞争能力的大环ALK-TKI。大环形成显示出体外代谢稳定性的改善和对p-glycoprotein1介导外排的倾向性较低，分别导致了对ALK野生型和ALK依赖性耐药NSCLC的疗效，以及更好的血脑屏障渗透性。特别是，临床前研究强调了针对高耐药性G1202R突变体的惊人疗效。
Lorlatinib的研发已在I–II期试验中快速进行，并于2018年11月2日获得美国食品药品管理局（FDA）的加速批准，用于在第二代ALK- TKI。
劳拉替尼给药的第一项研究是在I期试验，多中心单臂开放标签剂量递增试验中进行的，该试验评估了安全性，最大耐受剂量和抗肿瘤功效。起初剂量递增从每天10到200 mg，每天两次从35到100 mg。在试验的II期部分中，选择在21天的周期中连续服用的每日一次100毫克的剂量。
该试验的第一阶段部分包括54例患者，包括41例ALK阳性NSCLC，所有患者均通过ALK-TKI或化学疗法进行了预处理。总体人群的ORR为46％（19/41）（95％CI：31–63％），接受过一种ALK-TKI预处理的NSCLC的ORR为57％（95％CI：29–82％）和42％（95）对于用两种或两种以上ALK-TKI预处理的NSCLC，CI的百分比为23-63％。如果患者接受一种或多种先前的ALK-TKI治疗，估计的无进展中位生存期（PFS）分别为9.6个月（95％CI：3.4-16.6）：13.5和9.2个月。
基于这些发现，劳拉替尼在试验的II期阶段中进行了评估，该多中心单臂开放标签试验评估了ALK阳性患者合并亚组的客观肿瘤反应和颅内肿瘤反应。根据ALK或ROS1的状态和既往治疗史，将患者分为6个扩展队列（EXP）。通过计划的临床就诊（第1、8、15和每3个月）和影像学评估（每6周对胸部，腹部和骨盆进行CT扫描和脑MRI）收集结果。所有队列中总共招募了275名患者。在198例接受至少一种ALK-TKI的患者中（EXP 2-5），ORR为47％（95％CI：39.9-54.2），中位PFS为7.3个月（95％CI：5.6-11）。
劳拉替尼中枢神经系统疗效
知道由于ALS重排的NSCLC人群中CNS转移引起的高频率，高发病率和高死亡率，CNS疗效被认为是下一代ALK-TKIs发展的主要结果。I–II期试验的两个部分均包括无症状治疗或未经治疗的CNS转移的患者。在I期研究中，基线时有24例患者出现CNS靶病变（可根据RECIST 1.1进行测量），ALK阳性人群中有19例存在基线病变。其中，总体颅内反应（OIR）为42％（95％CI：20-67％）。在II期研究中，中枢神经系统转移发生在30名初治患者（EXP1）中的8名（27％）和198名（67％）预治疗患者中的133名（EXP 2-5）中，其中大多数是局部预治疗的。在EXP1人群中，有3例基线CNS病变可测量，OIR为66.7％。在EXP 2-5人群中，有81例基线CNS病变可测量，OIR为63％。在克唑替尼预处理人群（EXP 2–3A）中，OIR为87％。在非克唑替尼（EXP 3B）预处理的人群中，OIR为55.6％。在至少使用两种ALK-TKI进行了预处理的人群中，OIR为53.1％。
劳拉替尼安全性和耐受性
ALK阳性NSCLC可用治疗方法的增加与反应时间的延长意味着目标人群中ALK-TKI的暴露时间延长，这说明了安全性和耐受性结果的重要意义。在每天一次选定的100 mg剂量下，常见的不良事件是高胆固醇血症，发生在81％的接受治疗的患者中。描述了其他不良事件：高甘油三酯血症，周围神经病变，周围水肿，认知作用，体重增加，情绪影响和乏力。大多数副作用是其他靶向疗法常见的，但血脂异常和认知作用似乎是劳拉替尼所独有的。微信扫描下方二维码了解更多：
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