克唑替尼（crizotinib）在患有MET扩增的非小细胞肺癌（NSCLC）的患者中具有有效的抗肿瘤活性。但是，治疗效果仍然不能令人满意。因此，开发提高克唑替尼功效的方法仍然是一项重大挑战。克唑替尼是一种小分子，最初是作为MET抑制剂开发的。它已被美国食品和药物管理局（FDA）批准，作为带有EML4-ALK融合蛋白的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗药物。最近，一项I期临床试验证明了克唑替尼在晚期MET扩增的NSCLC患者中显示出强大的抗肿瘤活性。II期临床试验评估克唑替尼在MET扩增的NSCLC患者中的治疗效果，目前正在招募患者。但是，像其他靶向药物一样，克唑替尼的单药治疗通常不能完全根除癌细胞。因此，确定耐药途径并通过合理的联合策略克服来提高克唑替尼的疗效具有重要意义。
环孢霉素A（CsA）是一种免疫抑制药物，广泛用于预防器官移植后的移植排斥。CsA特异性结合亲环蛋白，形成CsA /亲环蛋白复合物，通过结合其CnB结构域抑制钙调神经磷酸酶的活性。钙调神经磷酸酶是一种独特的蛋白质丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，可被Ca2+/钙调蛋白信号传导激活。激活后，钙调神经磷酸酶使活化的T细胞（NFAT）的核因子的多个磷酸残基去磷酸化，导致NFAT胞质-核运输，从而引发一系列转录事件。几项研究报道，CsA能够增强化疗药物（例如卡铂，阿霉素，多西紫杉醇和紫杉醇）的抗肿瘤作用，因为它具有抑制多药耐药蛋白（MDR）的能力。用CsA阻断钙调神经磷酸酶/ NFAT通路可以增强几种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的抗肿瘤作用，例如达沙替尼，伊马替尼，维莫非尼和司美替尼。目前，一些相应的正在进行的临床试验试图评估CsA对化学疗法或靶向疗法的致敏作用，包括塞卢替尼联合CsA治疗结直肠癌和维拉帕米联合CsA治疗霍奇金淋巴瘤。
在先前的研究中，我们已经证明，CsA通过抑制吉非替尼诱导的STAT3反馈激活，显着增强了吉非替尼在体外和体内对几种NSCLC细胞系的抗癌作用。在本研究中，我们发现克唑替尼治疗可导致细胞内Ca2+上调，随后激活MET扩增的NSCLC细胞中Ras 2（KSR2）/ Erk信号的钙调神经磷酸酶/激酶抑制剂。Erk1 / 2的反馈激活响应MET抑制促进肺癌细胞的存活。CsA通过阻断Ca2+使MET扩增的NSCLC细胞对克唑替尼显着敏化/ calcineurin / Erk信号传导。此外，与Erk1 / 2的间接抑制剂PD98059的合理组合在体外和体内也增强了克唑替尼的抗癌作用。我们的研究提出了一种新的，有前途的策略，通过在靶向治疗方案中抑制Ca2+/钙调神经磷酸酶/ Erk信号传导来提高克唑替尼的临床疗效。
方法用克唑替尼和环孢霉素A（CsA）处理MET扩增的NSCLC细胞系。细胞活力通过MTS测定法确定。Western blot检测细胞凋亡，细胞周期和钙调神经磷酸酶-Erk途径的变化。使用异种移植小鼠模型，原代人NSCLC细胞和中空纤维测定法来确认CsA的作用。我们证明了CsA在体外和体内显着提高了克唑替尼对多种MET扩增的NSCLC细胞的抗肿瘤作用。从机理上讲，克唑替尼治疗导致Ras 2（KSR2）信号的Ca 2+-钙调神经磷酸酶（CaN）-激酶抑制因子的活化，从而导致Erk1 / 2活化并增强了癌细胞的存活率。
CsA有效阻断CaN-KSR2-Erk1 / 2信号传导，促进克唑替尼诱导的细胞凋亡和G2 / M阻滞。同样，Erk1 / 2的药理或遗传抑制作用也增强了克唑替尼诱导的体外生长抑制作用。异种移植研究进一步证实，CsA或Erk1 / 2抑制剂PD98059通过抑制CaN-Erk1 / 2轴增强了克唑替尼的抗癌活性。该结果还通过体外原代人NSCLC细胞和体内中空纤维分析进行了验证。这项研究提供了临床前证据，即CsA和克唑替尼的联合治疗是靶向治疗MET扩增肺癌患者的有前途的方法。现在克唑替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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