背景：克唑替尼对患有MET扩增的非小细胞肺癌（NSCLC）的患者具有有效的抗肿瘤活性。但是，治疗效果仍然不能令人满意。因此，开发提高克唑替尼功效的方法仍然是一项重大挑战。
方法：用克唑替尼和环孢霉素A（CsA）处理MET扩增的NSCLC细胞系。细胞活力通过MTS测定法确定。Westernblot检测细胞凋亡，细胞周期和钙调神经磷酸酶-Erk途径的变化。使用异种移植小鼠模型，原代人NSCLC细胞和中空纤维测定法来确认CsA的作用。
发现：我们证明了CsA在体外和体内显着提高了克唑替尼对多种MET扩增的NSCLC细胞的抗肿瘤作用。从机理上讲，克唑替尼治疗可导致Ca2+活化-calcineurin（CaN）-Ras2（KSR2）信号的激酶抑制剂，导致Erk1/2激活并增强了癌细胞的存活率。
CsA有效阻断CaN-KSR2-Erk1/2信号传导，促进克唑替尼诱导的细胞凋亡和G2/M阻滞。同样，对Erk1/2的药理或遗传抑制作用在体外也增强了克唑替尼诱导的生长抑制作用。
异种移植研究进一步证实，CsA或Erk1/2抑制剂PD98059通过抑制CaN-Erk1/2轴增强了克唑替尼的抗癌活性。还通过体外原代人NSCLC细胞和体内中空纤维测定法验证了结果。
解释：这项研究提供了临床前证据，即CsA和克唑替尼Crizotinib的联合治疗是靶向治疗MET扩增肺癌患者的有前途的方法。详情请扫码咨询
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