IL10RA可介导对克唑替尼Crizotinib的敏感性降低

　　在复发情况下，ALK+ALCL患者通常接受ALKTKI治疗。这里，从在ALCLALK抑制电阻的系统的大规模功能研究，其目的通知将来防止复发或提供打捞选项的治疗方法我们目前的研究结果。为了将筛查中确定的靶标缩小到可能与临床相关的靶标，将结果与ALKTKI耐药的ALCL患者复发活检标本的RNA-seq数据进行了比较。　　

　　我们的CRISPR激活筛选确定了几个新靶标，但由于特定基因和sgRNA的基因表达倍数变化而受到偏见。通过筛选鉴定出STAT3和STAT3目标基因MYC和IRF4，表明潜在的NPM1-ALK旁路通道可以被STAT3上游的蛋白激活并且独立于NPM1-ALK。　　

　　确实，IL10RA（一种通常位于STAT3上游的细胞表面受体）也得到了持续检测，并被证实可介导对克唑替尼的敏感性降低。重要的是，我们显示IL10RA过表达降低了对其他ALKTKI的细胞敏感性。鉴于IL10RA可以介导STAT3活性与IL10RB的结合，我们进一步研究了IL10RA的作用。　　

　　IL-10R形成2个单位的IL-10RA和2个单位的IL-10RB的四聚体，它们共同结合IL-10，以通过JAK1/TYK2和STAT3介导下游信号传导。在周围T细胞淋巴瘤中，ALCL与IL-10表达的最高水平有关。此外，已知IL-10是ALCL细胞系分泌的最丰富的细胞因子。此外，我们的研究提供了IL10RA/IL10RB表达独立于NPM1-ALK表达的证据。因此，我们认为即使存在克唑替尼介导的ALK抑制，IL-10R亚基也可以高度表达，代表旁路信号通路。　　

　　将来，研究如何实现IL10RA过表达将很有趣。这可能是由于IL10RA的再循环减少或转录增加，这可能是由转录因子（例如CEBPB）驱动的，其活性不受ALK抑制的影响。然而，还可能的是具有较高IL10RA表达水平的肿瘤细胞的亚克隆已经存在，并与ALKTKI治疗被选择用于。　　

　　我们的数据表明，克唑替尼通过抑制NPM1-ALK诱导的磷酸化而使STAT3信号失活，而IL10RA的表达导致STAT3的磷酸化，这说明STAT3下游的信号转导有所更新。因此，STAT3，pan-JAK或TYK2TKI是与ALKTKI结合使用以克服或预防治疗耐药性的合理候选药物。可替代地，几个泛JAK或TYK2的TKI已经成功地在ALCL细胞系有效的单一试剂验证。　　

　　此外，我们的结果表明，IL-10RA的表达与标准化学疗法的反应或耐药无关，提示通过将ALK靶向疗法与单药治疗相结合，可以克服耐药机制，例如由单药克唑替尼Crizotinib疗法发展而来的IL10RA表达升高。详情请扫码咨询：