卡博替尼Cabometyx的联合疗法治疗肝细胞癌效果

　　肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第四大主要原因。相反，晚期肝癌的治疗选择非常有限。索拉非尼一直是抗HCC的标准一线疗法，但疗效有限。在过去的几年中，随着包括卡博替尼在内的多种药物用于HCC治疗的批准，晚期HCC的治疗范围已得到显着扩展。卡博替尼（Cabometyx）是一种口服生物利用型多激酶抑制剂，其靶向受体酪氨酸激酶，包括c-MET，VEGFR2，AXL和c-KIT。

　　c-MET在肝癌的发生和发展中起着至关重要的作用。在20％–48％的人类HCC样品中发现c-MET的过度表达，从而促进HCC增殖，存活，侵袭性和血管生成以及对化学疗法和放射疗法的抵抗力。已经证明c-MET在肝癌发生中具有致癌作用，因为c-Met转基因小鼠会发展为HCC。进一步的研究表明，仅通过水动力转染单独表达c-Met并不能在体内诱导HCC形成，但它可以与其他基因协同作用，从而触发小鼠肝癌的发生。

　　在一项先前曾接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者的III期临床试验中，发现卡博替尼与安慰剂相比显着提高了总生存率以及无进展生存率。这导致卡博替尼最近被批准作为进展期肝癌的二线治疗药物。在临床前研究中，发现卡博替尼通过联合阻断VEGFR和c-MET蛋白来抑制HCC细胞生长和转移。然而，这项研究仅使用HCC细胞系进行，该细胞系在概括体内药物反应性方面可能具有相对有限的价值。将人类HCC细胞系和HCC小鼠模型用于评估卡博替尼的治疗效果和靶向分子途径（单独使用或与pan-mTOR抑制剂MLN0128或检查点抑制剂抗PD-L1抗体联合使用）。

　　卡博替尼治疗导致c-Met /β-catenin和Akt / c-Met小鼠肝癌稳定疾病，但对Akt / Ras和c-Myc肝肿瘤的疗效有限。重要的是，卡博替尼有效抑制c-MET和ERK活性，导致HCC细胞以及c-Met /β-catenin和Akt / c-Met HCC中PKM2减少，p21表达增加。但是，卡波替尼不能有效抑制Akt / mTOR级联反应。有趣的是，无论致癌因素如何，卡博替尼均会强烈抑制血管生成。

　　但是，卡博替尼对其他肿瘤微环境参数（包括肿瘤浸润性T细胞）的影响有限，并且不会诱导程序性死亡配体1（PD-L1）表达。卡博替尼与MLN0128的组合可导致c-Met /β-catenin小鼠的肿瘤消退。相比之下，c-MET / ERK / p21 / PKM2级联和VEGFR2诱导的血管生成是卡博替尼在HCC治疗中的主要靶标。卡博替尼和mTOR抑制剂的联合疗法可能有效对抗人HCC。更多关于卡博替尼仿制药购买，可咨询下方微信。