乐伐替尼/仑伐替尼在肝细胞癌的临床前机制

　　乐伐替尼（仑伐替尼）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是肝细胞癌（HCC）的新兴一线治疗药物。它的应用改变了索拉非尼作为肝癌唯一的一线TKI治疗的地位。有证据表明，在临床前研究中，乐伐替尼具有抗肿瘤增殖和免疫调节活性。相比之下，乐伐替尼在总生存期（OS）方面不逊于索拉非尼，甚至在所有次要疗效终点方面均显示出优越性。免疫检查点抑制剂（ICIs）正在被纳入肝癌治疗。乐伐替尼加上ICI的组合已经取得了积极的成果，为肝癌的发展带来了广阔的前景。这篇综述概述了乐伐替尼在HCC中的治疗机制和临床疗效。

　　肝癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一。HCC占所有原发性肝癌病例的大约90％，并且被预测为与癌症有关的死亡的第四大原因全局。大多数HCC患者在临床诊断时患有局部晚期或转移性疾病，没有机会进行彻底治愈。多靶点TKI索拉非尼是首个被批准用于治疗晚期HCC（aHCC）的药物，它能够将中位OS从7.9个月延长至10.7个月。尽管寿命略有延长，索拉非尼仍被认为是肝癌治疗的突破。尽管如此，一线治疗aHCC的选择仍然非常有限。

　　乐伐替尼是一种多靶点抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4，血小板源性生长因子受体（PDGFR）α以及原癌基因RET和KIT 。临床前研究表明，乐伐替尼具有有效的抗血管生成活性，主要是通过VEGF和FGF的信号传导途径[抑制。Masatoshi Kudo等人报道的针对aHCC患者的REFLECT试验结果。在OS方面显示乐伐替尼不逊于索拉非尼，并且乐伐替尼组的所有次要疗效终点均表明与索拉非尼相比有统计学意义的改善。尽管所有患者经历在两个阶段2的至少一个不良事件（AE），并反映乐伐替尼的试验，大部分AE为与TKI的相关联级的效果，其可以是可管理的适当的和及时治疗。根据REFLECT试验，乐伐替尼已在美国，欧盟，中国，日本和其他国家和地区获得批准，作为索拉非尼用于aHCC的替代一线治疗选择。

　　最近的研究证明了乐伐替尼的免疫调节活性。在免疫缺陷小鼠中，乐伐替尼和索拉非尼之间的抗肿瘤活性没有差异，但前者在免疫活性小鼠中显示出更强的抗肿瘤活性，表明与ICIs具有协同潜力。目前，ICI不变正在在临床实践中实施了HCC [。来自临床试验的初步数据显示，乐伐替尼与抗PD-1抗体（帕姆单抗）的治疗组合可导致46％的客观缓解率（ORR），表现出令人印象深刻的疗效。此外，该组合不仅被FDA授予具有突破疗法称号（BTD）的一线治疗状态，而且还导致了乐伐替尼与其他ICI组合用于肝癌的治疗。如果您有需要购买乐伐替尼仿制药，更多详情可咨询下方微信。