赛可瑞/克唑替尼可减少胃癌生长

　　胃癌（GC）是世界范围内常见的胃肠道恶性肿瘤，预后差且复发频繁。迫切需要确定有效的GC治疗方法。克唑替尼（赛可瑞）是一种多靶点，临床上可应用的口服酪氨酸激酶抑制剂，已批准用于肺癌，但其在GC高度异质性疾病中的用途尚不清楚。这项研究的目的是研究克唑替尼在抑制GC生长中的抗癌机制。培养人GC细胞系（SGC-7901和BGC-823）和耐克唑替尼的BGC-823 / R，以确定克唑替尼对细胞生存力，细胞凋亡，氧化剂生成和细胞的影响周期进展。用各自的药理学阻断剂测试了ROS，Akt信号转导，MTH1和DNA损伤的参与。使用异种移植肿瘤小鼠确定克唑替尼的体内抗肿瘤作用。

　　结果表明克唑替尼降低了GC细胞的活力，诱导了生长停滞和凋亡，并增加了NAC抑制的γH2AX和Ser1981-磷酸化ATM的水平。克唑替尼的抗癌机制独立于MTH1。此外，ATM激活的Akt，一种前生存信号，其抑制作用进一步增强了克唑替尼诱导的异种移植小鼠中GC细胞生长和肿瘤生长的抑制作用，并使抗性GC细胞重新敏感于克唑替尼。克唑替尼通过氧化DNA损伤机制减少了GC细胞和肿瘤的生长，并触发了生存前Akt信号传导。

　　GC是一种全球性疾病，复发率高，预后差，治疗选择有限。我们调查了克唑替尼，一种小分子多靶点TKI是否可能是GC高度异质性疾病的潜在重要治疗方法。这项研究的关键发现是克唑替尼：（a）有效降低GC细胞活力，促进细胞凋亡，诱导细胞周期停滞并降低异种移植GC肿瘤的生长；（b）通过氧化性DNA损伤机制独立于MTH1抑制来抑制GC细胞的生长；（c）激活了生存前的Akt-ATM途径，其抑制作用进一步增强了（S）-克唑替尼的抗癌活性。结果提供了有力的支持，克唑替尼抑制了GC的生长，这与其报道的针对其他癌细胞类型的抗癌活性一致。克唑替尼在抑制GC细胞生长方面的强大抗癌作用可能表明这些细胞具有ALK，ROS1和/或MET的改变，尽管它们的精确基因组图谱尚待确定。另外，克唑替尼似乎不靶向非肿瘤组织，这一发现与Huber等人报道的一致。这是考虑药物副作用的重要因素。此外，我们的研究结果表明，在克唑替尼中包含Akt抑制作用（以阻止生存前信号转导）可为临床环境中的GC提供有效且新颖的联合治疗，且脱靶效应最小。

　　我们的研究结果表明：克唑替尼增加了GC细胞中ROS和NO的生成，这暗示了氧化抗癌活性。克唑替尼在几种细胞类型中诱导氧化应激，即横纹肌肉瘤细胞系，卵巢癌细胞和心肌细胞。与其他抗癌药一样，克唑替尼产生过高的内源性氧化剂的能力可能是其细胞毒性的主要因素。在我们的GC细胞模型中，NAC预防了克唑替尼诱导的DNA损伤和细胞凋亡，支持了氧化DNA损伤的抗癌机制。过量的氧化剂可能会通过产生单链和双链断裂而破坏DNA，从而引发细胞凋亡。我们的发现，即（S）ATM和H2AX的克唑替尼诱导的磷酸化，表明早期细胞修复反应，DNA链断裂，与此论文是一致的。而且，NAC防止了ATM的磷酸化，从而进一步支持了驱动抗癌机制的氧化性DNA损伤。

　　总之，我们发现克唑替尼通过独立于MTH1抑制的氧化DNA损伤机制抑制了GC细胞和肿瘤的生长。但是，克唑替尼也触发了DNA修复反应，激活了存活前Akt信号传导，后者的阻断作用进一步增强了克唑替尼在GC中的抗癌活性，并使耐药性GC细胞对克唑替尼重新敏感。我们得出的结论是，在临床环境中将克唑替尼与Akt抑制作用结合可以为GC提供有效且新颖的联合治疗，并且将脱靶效应降至最低。微信扫描下方二维码了解更多：