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他拉唑帕尼(Talazoparib)代谢稳定性评估

时间:2021-03-19 11:11 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  Talazoparib(他拉唑帕尼)是一种新型的聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂,已获得FDA批准,用于患有生殖系BRCA突变的转移性乳腺癌患者。

他拉唑帕尼

  在当前的研究中,除了代谢稳定性评估外,还开发了一种准确高效的液相色谱-串联质谱分析(LC-MS / MS)分析方法用于Talazoparib估计。使用反相洗脱系统和等度流动相分离Talazoparib和拉帕替尼(LAP)。既定方法的线性范围为5–500 ng / mL(r2≥0.999)在人肝微粒体(HLM)基质中。计算了不同的参数以确认方法的灵敏度(定量限为2.0 ng / mL),以及方法学的重现性(日内和日间精度和准确度均低于3.1%)。

  结论:Talazoparib被肝脏缓慢代谢。据报道,Talazoparib被批准我们结果的肝脏代谢最少。我们确实建议长时间使用Talazoparib时要监测血浆水平,因为Talazoparib可能会在多次剂量达到毒性水平后发生生物蓄积。根据我们的知识,当前的方法被认为是第一种评估Talazoparib代谢稳定性的LC-MS / MS方法。根据这一概念,可以进行进一步的药物发现研究,从而通过减少副作用和改善代谢行为,设计出具有更高安全性的新系列化合物。

  他拉唑帕尼(Talazoparib)被用于治疗被诊断患有种系BRCA突变的转移性乳腺癌患者。与化学疗法相比,在一项成功的III期临床试验之后,它已获得FDA的批准,表现出更大的无进展生存期。TZB如果相对于其他PARP抑制剂在非常低浓度表现出更有效的抗肿瘤应答和也表现出较高程度的PARP酶的催化的抑制作用。与奥拉帕尼相比,在临床前研究中,他拉唑帕尼还显示出对PARP-DNA复合物捕获具有100倍的功效。

  乳腺癌被认为是女性死亡的主要原因,如美国癌症协会所述,2018年,美国约有41,400例与乳腺癌相关的死亡。与乳腺癌相关的常见种系突变发生在卵巢和乳腺癌易感基因1(BRCA1)或BRCA中。乳腺癌患者的大约10%被诊断为生殖系BRCA1 / 2突变,即使他们的疾病更容易被认为是作为一类新的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(例如talazoparib)毒品。

  PARP抑制剂是ADP核糖分子类似物,可阻止PARP酶和ADP核糖之间的相互作用,并且还可以作为PARP捕获,不仅影响DNA修复,转录和复制,还具有通过折叠直接破坏双链DNA的致命作用。在S阶段停滞了复制叉。目前,有两种PARP FDA批准的转移性乳腺癌药物:olaparib(Lynparza,AstraZeneca Inc.)和talazoparib(Talzenna,Pfizer)。

  文献综述显示,在HLMs或他拉唑帕尼代谢稳定性研究中未发现TZB定量的已发表工作。因此,这些结果促使我们建立一种可靠且准确的分析方法来估算他拉唑帕尼水平。因此,开发了一种等度LC-MS / MS分析方法来评估HLMs基质中他拉唑帕尼的浓度。所讨论的程序可提供约99.5±2.43%的回收率。

  为了使用体外固有清除率估算体内代谢清除率,使用了三个模型,包括分散,平行管和静脉平衡。在当前的工作,他拉唑帕尼的代谢稳定性,包括固有清除率和体外半衰期[吨1/2]在HLMS是根据“体外半衰期”的方法计算,采用了“充分搅拌的”模型,因为它被认为是广泛使用的模型中在体外药物代谢的实验。这些参数可用于计算不同的生理参数(例如,体内t1/2和肝清除率)。据报道,由于不良事件和剂量累积,他拉唑帕尼治疗中断。因此,进行了代谢稳定性(计算机模拟和实验)和毒理学研究(计算机模拟)。药物生物利用度的估算给出了其代谢命运的图景。如果是快速代谢的药物,它将显示出较低的体内生物利用度值,因此作用时间短。他拉唑帕尼是一种提取速率很慢的药物,与我们实验室中以前研究的其他TKI相比,它是从体内缓慢排出的。这揭示了体内剂量累积的可能性,因此他拉唑帕尼浓度较高。

  描述了一种分析型LC-MS / MS方法,并经过验证可用于测定他拉唑帕尼。所开发的方法显示出良好的灵敏度,环保(由于使用少量乙腈),快速,准确并且回收率高。LC-MS / MS方法用于评估HLM基质中TZB的代谢稳定性。我们的发现表明,他拉唑帕尼的代谢稳定性表现为中等的Clint(9.59 μL·min-1·kg-1)和较长的体外t1/2值(72.7分钟)产生的他拉唑帕尼缓慢地被肝脏从血液中清除。实验数据使用StarDrop软件的silico WhoP450™和DEREK模块提供支持。根据这一概念,可以进行进一步的药物发现研究,从而可以开发出具有更高安全性的新系列药物,而又不影响其药理作用。使用DEREK软件进行了他拉唑帕尼的计算机毒理学研究,该软件揭示了结构警报和建议的副作用。从这些结果,我们可以预测,当给患者服用这种药物时,肝脏在药物排泄中的作用很小,可能在多次服用后会积聚。

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Talazoparib


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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