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达克替尼/多泽润相比于一代抑制剂抑制剂的优势

时间:2021-03-18 11:17 来源:康安途 作者:康安途出国看病

  阿法替尼和达克替尼(多泽润)是FDA批准的第二代EGFR-TKI。这些药物是与EGFR和其他HER家族受体的激酶结构域形成共价键的不可逆抑制剂。结果,来自异二聚体和同二聚体的信号传导均被阻断。分析在阿法对Ba / F3细胞的体外活性,灵敏度高一些不常见的突变如G719A,E709K,Del18,K745_E746insTPVAIK,S768I,和L861Q。此外,阿法替尼已被证明对具有罕见突变(G719X,L861Q和S768I)的一部分患者有效。

达克替尼

  在第一代EGFR-TKIs治疗的患者中,获得性耐药的最常见机制(50–60%)是外显子20中T790M点突变的发展。这种突变是由于在790位的蛋氨酸被苏氨酸取代ATP结合口袋的末端,并导致受体对ATP的亲和力增加。已描述了获得性耐药的其他几种EGFR依赖性和EGFR依赖性机制,包括其他罕见的EGFR突变,MET扩增,HER2扩增,PIK3CA突变或扩增,PTEN丢失,RAS / MAPK途径激活,BRAF突变,IGF-1R。 FGFR激活,SCLC转化等。

  在体外和异种移植模型中,达克替尼尼在ATP结合口袋位点结合未配对的半胱氨酸,均能强烈抑制EGFR,ErbB2和ErbB4。与L858R / T790M突变(H1975,H3255 GR,的Ba / F3)吉非替尼抗性(IC 50> 10微摩尔/ L)使用的细胞系,达克替尼被证明是一种有效的抑制剂,其具有IC 50 0.44微摩尔/ L为H1975, H3255 GR为0.119μmol/ L,Ba / F3为300 nmol / L。达克替尼还能够抑制顺式表达T790M的Ba / F3细胞的增殖外显子19中的不同缺失,IC50在140至330 nmol / L之间。在对吉非替尼耐药的HCC827 Del / T790M异种移植模型中获得了相似的结果。在具有ErbB2突变(分别为Ins G776V,C和Ins774YVMA)或扩增(Calu-3和H1819细胞系)的细胞系(H1781和NIH-3T3)中也观察到了达可替尼的活性。

  作为不可逆的抑制剂,与第一代TKIs相比,达克替尼具有更长的药效学作用。达克替尼还具有良好的药代动力学特性,包括高口服生物利用度(> 50%),高分布量(> 17 L / kg)和长半衰期(> 12小时)。第三代EGFR-TKIs的开发旨在针对常见的EGFR突变和T790M点突变,将其作为主要或次要耐药机制。另外,它们对WT EGFR的活性较低。奥希替尼是唯一获得FDA批准用于治疗EGFR突变的NSCLC的药物,针对WT EGFR,L858R突变和L858R / T790M突变的IC50值分别为184 nM,12 nM和1 nM。在细胞系中,奥西替尼的特征是对WT-EGFR细胞的活性低(IC50 480-1865 nM),对L858 / T790M(IC50 15 nM)和ex / 19del / T790M(IC50 6 nM)具有高活性。更多关于达克替尼购买详情发可咨询下方微信。

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(责任编辑:康安途海外就医)

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