乐伐替尼/仑伐替尼交替治疗难治性甲状腺癌

　　在过去的十年中，已经广泛研究了几种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），它们可破坏参与甲状腺癌增殖和肿瘤发生的途径。两种不同的TKI，即乐伐替尼（仑伐替尼）和索拉非尼（多吉美），最近已获得美国FDA和欧洲医学局的批准。迄今为止，TKI响应的持续时间还不够，最终会产生抗药性。这项研究的目的是研究一种新的治疗方案SoLAT，将索拉非尼和乐伐替尼交替用于难治性甲状腺癌。

　　方法：

　　将生化且经组织学证实为侵略性RAI难治性甲状腺乳头状甲状腺癌患者的患者来源的侵袭性乳头状甲状腺癌（PTC）细胞系交替暴露于索拉非尼和乐伐替尼。通过将源自患者的侵略性PTC细胞系注射入雌性BALB / c裸鼠的腹侧，可获得人甲状腺癌细胞异种移植物。用索拉非尼和乐伐替尼交替治疗荷瘤小鼠。进行细胞活力测定，免疫荧光分析，共聚焦成像，免疫印迹分析，细胞周期的流式细胞术分析和管形成测定。

　　结果：

　　索拉非尼和乐伐替尼交替治疗对于晚期PTC细胞系比单独治疗更为有效。免疫印迹分析表明，索拉非尼和乐伐替尼交替治疗显着提高了细胞周期抑制剂（p53和p21）和促凋亡因子（Apaf-1和裂解的半胱天冬酶3）的水平，并降低了阳性细胞周期调节剂（cyclin D1，CDK4，CDK6）和抗细胞因子的水平。索拉非尼和乐伐替尼交替治疗通过FGFR抑制作用降低了EMT标记物的水平，例如波形蛋白，E-钙黏着蛋白，Snail和Zeb1。在异种移植模型中，索拉非尼或乐伐替尼的单独治疗不能显着抑制患者来源的侵袭性PTC细胞异种移植肿瘤，而索拉非尼和乐伐替尼交替治疗可以显着抑制这些肿瘤的增殖。

　　结论：索拉非尼和乐伐替尼交替治疗比索拉非尼或乐伐替尼单独治疗通过诱导细胞周期停滞来抑制PTC进展更为有效。使用体外细胞培养和体内异种移植模型的研究均提供了索拉非尼和乐伐替尼交替治疗导致肿瘤缩小的证据。我们建议这些影响可能是由于积极的PTC模型中EMT介导的耐药性降低所致。

　　索拉非尼或乐伐替尼的单独治疗不能显着抑制患者来源的侵袭性PTC细胞异种移植肿瘤。然而，SoLAT显着抑制了这些肿瘤的增殖。在任何组中均未观察到全身毒性或与治疗相关的死亡的证据。索拉非尼或乐伐替尼治疗并未显着影响小鼠的体重。与单独的索拉非尼或乐伐替尼治疗组相比，索拉非尼和乐伐替尼交替治疗组显示出明显较小的肿瘤体积。抗凋亡活性是评估肿瘤生物学行为的关键因素。Bcl-2和p21的水平分别是常见的抗凋亡和细胞周期阻滞标志物，通过对患者来源的侵袭性PTC细胞异种移植肿瘤的免疫组织化学和免疫印迹分析检查来确定。索拉非尼和乐伐替尼交替治疗最大程度地降低了Bcl-2并增加了p21水平。因此，所有结果最终表明，在积极的PTC细胞异种移植模型中，索拉非尼和乐伐替尼交替治疗发挥了有效的抗癌活性。

　　据我们所知，这是第一项研究，表明通过TKIs乐伐替尼和索拉非尼交替治疗比通过索拉非尼或乐伐替尼单独治疗通过诱导细胞周期停滞来抑制PTC肿瘤进展更有效。当前的研究表明，通过诱导细胞周期停滞和降低EMT介导的耐药性，索拉非尼和乐伐替尼交替治疗比索拉非尼或乐伐替尼的个体治疗更有效地抑制PTC进展。微信扫描下方二维码了解更多：