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劳拉替尼(lorlatinib)的安全性研究

时间:2021-03-18 11:42 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  大多数ALK或ros1重排的非小细胞肺癌(NSCLC)患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗敏感,但耐药性总是会发展,通常发生在中枢神经系统(CNS)。该研究旨在确定劳拉替尼(lorlatinib)的安全性、有效性和药代动力学特性。lorlatinib是一种新型的、强效的、选择性的、脑内穿透性ALK/ROS1 TKI,在晚期ALK-或ROS1阳性NSCLC患者中,具有临床前抵抗大多数已知耐药性突变的活性。

劳拉替尼

  在这项正在进行的多中心1期研究中,符合条件的患者患有ALK或ros1阳性的晚期NSCLC。Lorlatinib口服剂量范围为10 - 200mg,每日一次或35 - 100mg,每日两次。对于部分患者,在lorlatinib治疗前进行肿瘤活检,以确定ALK耐药突变。对接受≥1次治疗的患者进行安全性评估;疗效评估在意向治疗人群(接受≥1剂量研究治疗,且ALK或ROS1重排阳性的患者)。主要终点是第1周期的剂量限制性毒性(dlt);次要终点包括安全性、药代动力学和总缓解率(ORR)。

  54例患者接受治疗,包括41例alk阳性和12例ros1阳性NSCLC。28例接受了≥2次TKIs治疗,39例中枢神经系统转移。54例患者中常见的治疗相关不良事件是高胆固醇血症(39例72%)、高甘油三酯血症(21例39%)、周围神经病变(21例39%)和周围水肿(21例39%)。一次DLT发生在200mg时(由于研究药物的毒性,在周期1中不能提供21次处方总剂量中的至少16次,在这种情况下,2级神经认知不良事件包括说话迟缓、心理状态和找词困难)。没有确定最大耐受剂量。推荐的2期剂量为每天100mg。alk阳性患者的ORR为19 (46%)/ 41 (95% CI, 31-63%);在接受2次以上TKIs治疗的患者中,26例患者的ORR为11例(42%)(95% CI, 23-63%)。在ros1阳性的患者中,包括7名接受克唑替尼治疗的患者,ORR是12名患者中的6名(50%)(95% CI, 21-79%)。在中枢神经系统和具有耐药性突变(如ALK G1202R)的肿瘤患者中观察到应答。

  在这项1期剂量递增研究中,lorlatinib在ALK或ros1阳性晚期NSCLC患者中证实了全身和颅内活性,其中大多数患者有中枢神经系统转移,且≥2个TKIs治疗失败。因此,对于对现有TKIs耐药的患者,包括ALK阳性NSCLC的第二代ALK TKIs患者,劳拉替尼可能是一种有效的治疗策略。

  在这项首次人体内剂量递增的研究中,劳拉替尼,一种强效的、选择性的、脑渗透的第三代ALK/ROS1抑制剂,在之前治疗过的ALK或ROS1阳性NSCLC患者中显示了抗肿瘤活性。

  目前,晚期ALK阳性NSCLC的标准治疗包括一线的克里唑替尼,5随后是更有效的第二代ALK TKI,如ceritinib、alectinib或brigatinib。10-12先前的研究表明,大多数克唑替尼耐药的肿瘤仍然依赖于ALK,而更有效的抑制靶点就足以克服克唑替尼耐药。本研究中,洛拉替尼在生化和细胞测定方面比第二代ALK TKIs更有效,15、21在先前使用第一代和第二代ALK TKIs治疗的患者中具有很高的活性,26名患者中确认应答率为11(42%),中位数DOR为11·7个月。因此,即使在第二代ALK TKI失败后,仍有相当比例的ALK阳性患者仍然依赖ALK,并从更强的ALK抑制中获益。

  最近的研究发现了多种不同的耐二代ALK TKIs机制。与20-25%的克唑替尼耐药肿瘤获得继发性ALK突变相比,约50%的第二代TKIs耐药肿瘤发生继发性ALK突变,以ALK G1202R为主。临床前研究表明,lorlatinib对所有单一的ALK抗性突变体保持活性。21在这项研究中,我们观察到在所有8例有记录的ALK耐药突变的劳拉替尼前肿瘤标本中,包括4例ALK G1202R患者的肿瘤回归,表明这些肿瘤仍然依赖ALK。相比之下,我们观察到,在4名肿瘤未发生可检测到的ALK耐药突变的患者中,没有出现肿瘤退化。这一发现与在克唑替尼耐药的情况下观察到的情况截然不同,它表明,在第二代TKI治疗失败后,一些肿瘤可能会失去对ALK的依赖。我们研究的一个局限性是在使用lorlatinib之前,很少有患者接受了新生活检。需要更大规模的研究来确定在第二代抑制剂复发时检测到的ALK耐药突变是否可以作为对lorlatinib反应的分子预测因子。

  劳拉替尼在这项研究中通常耐受性良好,主要为1级或2级AE。在RP2D上接受治疗的患者均无需降低剂量。已有报道了使用lorlatinib出现的几种副作用,包括外周水肿,体重增加和便秘。但是,某些副作用似乎是劳拉替尼所独有的。首先,高胆固醇血症和高甘油三酯血症是常见的不良事件。劳拉替尼引起脂质代谢失调的机制尚不清楚,但是这些不良事件很容易通过药物治疗(例如他汀类药物和贝特类药物)进行治疗。其次,约有四分之一的接受lorlatinib治疗的患者报告有轻度的神经认知副作用,包括多任务处理困难,言语减慢和短期记忆缺陷。54名患者中有8名(15%)也报告了情绪不稳定。神经认知和情绪副作用在剂量中断时均可逆转,而在剂量减少时可改善或缓解。

  总之,这项研究完善了晚期ALK阳性NSCLC患者的治疗范例,并强调了开发越来越有效和泛抑制性的TKI来克服致癌基因驱动的癌症的耐药性的潜在效用。对于克唑替尼不再有效的患者,在大多数情况下,更有效的靶标抑制作用可引起持久反应。在第二代ALK TKI失败后,劳拉替尼在几乎一半的病例中有效,这很可能与那些具有靶点耐药机制并持续存在ALK依赖性的肿瘤相对应。微信扫描下方二维码了解更多:

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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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