他拉唑帕尼(talazoparib)的协同抗肿瘤作用

　　由于其在BRCA突变的肿瘤中具有强大的细胞毒性，因此聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂引起的合成致死性为研究和开发抗癌疗法带来了新的热情。慢性粒细胞白血病（CML）是一种癌症，起源于某些骨髓的造血细胞。在这里，我们表明，PARP抑制剂他拉唑帕尼（talazoparib）可以在源自小儿患者的CML细胞中诱导浓度依赖性的细胞毒性。在他拉唑帕尼治疗期间，自噬被显着激活，这由自噬体的积累，SQSTM1的降低和LC3-II的上调所证实。药物抑制剂氯喹或小干扰RNA siATG5抑制自噬显着增加了他拉唑帕尼在儿科CML细胞中的细胞毒性，并在患者来源的异种移植模型中引发了协同的抗肿瘤作用。我们的数据表明自噬在他拉唑帕尼治疗的儿科CML中起细胞保护作用，与他拉唑帕尼和自噬抑制剂共同治疗可诱导协同抗肿瘤作用，为儿科CML治疗提供了新的见解。

　　在这项研究中，首先我们研究了他拉唑帕尼对儿科患者CML细胞的细胞毒性。然后在他拉唑帕尼处理过的CML细胞中确定自噬。最后，我们在体外和体内证实了药物抑制剂和小干扰RNA（siRNA）自噬的作用。我们的数据显示，他拉唑帕尼可降低CML细胞的细胞活力，与他拉唑帕尼和自噬共同治疗可诱导协同抗肿瘤作用，为小儿CML患者提供了新的治疗策略。

　　迄今为止，PARP抑制剂，例如奥拉帕尼，rucaparib，niraparib和他拉唑帕尼（talazoparib）已被FDA批准用于治疗BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌。这些PARP抑制剂的临床应用通过其唯一的，以选择性地杀死癌细胞与同源重组缺乏症。Talazoparib是一种口服PARP抑制剂，在美国新近被批准用于治疗局部晚期和转移性HER2阴性乳腺癌。Talazoparib还进行了开发，用于转移去势抵抗性前列腺癌和早期三阴性乳腺癌。但是，PARP抑制剂他拉唑帕尼是否能在CML细胞中引起细胞毒性尚不清楚。在当前的研究中，这是第一份评估talazoparib在CML中的抗肿瘤作用的报告。我们的结果表明，talazoparib治疗在原代CML细胞中诱导了浓度依赖性的细胞毒性，并降低了PDX模型中的肿瘤生长。

　　尽管越来越多的证据表明，PARP抑制剂在某些恶性肿瘤中具有有效的抗肿瘤作用，但仍迫切需要增强该作用的策略。为了进一步增强他拉唑帕尼在CML中的抗肿瘤作用，我们检查了他拉唑帕尼治疗的CML细胞中自噬的状态。尽管自噬在癌变过程中显示为“双刃剑”，但越来越多的文献表明自噬在肿瘤治疗中具有细胞保护功能，自噬被视为协同抗肿瘤治疗的潜在靶标。文献表明，靶向自噬相关蛋白LC3，ATG5，ATG7，SQSTM1和Akt / mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶标）途径可以调节癌细胞中的自噬启动。在当前的研究中，我们报道了他拉唑帕尼在CML细胞中明显引起自噬，这由自噬体的积累，SQSTM1的减少和LC3-II的上调所证实。

　　在基于PARP抑制剂的肿瘤治疗中对自噬功能的评估仍然很少。为了解决这一点，采用了药物抑制剂和siRNA来阻断他拉唑帕尼诱导的CML细胞自噬。尽管自噬在细胞死亡和细胞存活中都起着至关重要的作用，我们的结果表明，自噬的抑制作用显着增加了他拉唑帕尼触发的CML细胞的细胞毒性，表明自噬是他拉唑帕尼在体外治疗中的一种细胞保护机制。在CML PDX模型中，我们研究了他拉唑帕尼联合氯喹的抗肿瘤作用，发现自噬抑制剂氯喹显着增强了他拉唑帕尼的抗肿瘤作用。两者合计，我们的结果表明PARP可能是CML治疗的有希望的目标，并强调了共同靶向PARP和自噬的协同抗肿瘤作用，为CML治疗提供了新的见解。微信扫描下方二维码了解更多：