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克唑替尼(crizotinib)对神经鞘瘤是否有益

时间:2021-03-18 14:08 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  2型神经纤维瘤病(NF2)是一种显性遗传性常染色体疾病,以第八脑神经神经鞘瘤为特征。NF2肿瘤抑制基因编码Merlin,一种参与多种细胞信号通路抑制的蛋白。为了识别nf2相关恶性肿瘤的潜在药物靶点,我们评估了抑制酪氨酸激酶受体MET的后果。发现一种MET和ALK抑制剂克唑替尼(crizotinib),能有效抑制NF2-null Schwann细胞体外增殖和体内肿瘤生长。为了确定crizotnib的靶点,我们采用了活性蛋白谱分析(activity-基蛋白谱分析(ABPP)),鉴定了FAK1 (PTK2)作为在nf2缺失的神经鞘瘤细胞中crizotinib抑制的相关靶点。随后的研究证实,在NF2的动物模型中,抑制FAK1足以抑制肿瘤发生,克唑替尼耐药形式的FAK1可以挽救治疗效果。这些研究确定了FDA批准的一种药物作为NF2的潜在治疗方法,并描述了NF2无效雪旺细胞的作用机制。

克唑替尼

  为了评估是否克唑替尼能抑制肿瘤生长的体内,我们采用NF2的原位模型概括神经鞘瘤的肿瘤微环境中,通过荧光素酶标记的注射NF2-null SC4细胞成髓神经。在该模型中,首先允许肿瘤形成,然后才开始治疗。从手术后3天开始,每三天通过生物发光成像(BLI)监测肿瘤进展,并记录每只动物的总通量计数。注射后十天,验证所有动物的通量读数相似,然后将动物随机纳入对照组或药物治疗的队列中,并进行治疗(100 mg / kg,IP,每天一次),持续24天。对队列中动物的通量读数进行分析表明,队列之间的肿瘤生长趋势显着不同,克唑替尼治疗的小鼠显示出明显较慢的肿瘤生长速度。治疗24天后,处死动物,取出肿瘤并称重。队列比较显示,与对照组相比,克唑替尼治疗组的平均肿瘤重量明显降低。总之,这些数据表明,克里唑替尼针对NF2-null雪旺氏细胞有显著抗增殖活性和抗肿瘤活性。

  从临床角度来看,克唑替尼是评估NF2的极佳候选药物。它具有良好的耐受性,并且已经获得FDA批准,用于治疗对激活ALK融合呈阳性的转移性非小细胞肺癌患者。此外,克唑替尼正在I / II期试验中评估,用于患有复发/难治性实体瘤和原发性中枢神经系统肿瘤(例如神经母细胞瘤)的儿童(NCT00939770)。除了评估克唑替尼对NF2缺乏的神经鞘瘤的疗效外,克唑替尼还可以抵抗其他NF2-空瘤,如脑膜瘤和间皮瘤,应进行评估。虽然克唑替尼已开发成为MET / ALK抑制剂,但目前针对临床上各个阶段的许多针对FAK1的抑制剂已经开发出来。这些包括GSK2256098,PND-1186(VS-4718),PF-271(VS-6062)。一旦获得批准,这些药物可能代表NF2的其他治疗选择-肿瘤无效,因此应进行评估。有趣的是,我们对PND-1186和defactinib的研究表明,与克唑替尼相比,这些药物的效价相似。这表明克唑替尼对FAK1的抑制能力足以引起良好的效果。但是,要对这些药物进行真正的比较,最终需要在临床试验中进行评估。

  总之,我们的研究确定FDA批准的药物克唑替尼在NF2-null神经鞘瘤中 有对抗效力。此外,我们的研究通过抑制FAK1确定了作用机制。鉴于缺乏针对NF2的治疗选择以及该药的良好耐受性,克唑替尼是对携带NF2缺陷型肿瘤的患者进行临床测试的有力候选者。微信扫描下方二维码了解更多:

crizotinib


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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