卡博替尼(Cabozantinib)对肿瘤细胞和肿瘤微环境的影响

　　卡博替尼（Cabozantinib）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，包括VEGFR2和c-MET。我们进行了事后分析，以发现转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的患者（pts）的血浆生物标志物与治疗反应之间的关联，这些患者每天接受100 mg卡博替尼作为2期非随机扩展研究的一部分（NCT00940225） 。

　　在基线，第6周和最大反应时，从81例有骨转移的mCRPC患者中收集血浆样品，其中33例也患有可测量的软组织疾病。使用酶联免疫吸附测定法一式两份测量27种生物标志物的水平。根据RECIST，计算生物标志物水平或其在治疗中的变化与骨扫描反应（BSR）或软组织反应之间的关联的Spearman相关系数。

　　结果：

　　BSR和RECIST响应分别为66/81分（81％）和6/33分（18％）。在任何时间点，任何生物标志物与任何一种反应类型之间均未发现显着关联。在使用卡博替尼治疗期间，无论反应如何，血浆VEGFA，FLT3L，c-MET，AXL，Gas6A，骨特异性碱性磷酸酶，白介素8以及缺氧标志物CA9和簇蛋白的浓度均显着增加。在卡博替尼治疗期间，VEGFR2，Trap5b，血管生成素2，TIMP-2和TIE-2的血浆浓度显着降低。

　　我们的数据未显示与卡博替尼（Cabozantinib）反应相关的血浆生物标志物。在卡博替尼治疗期间观察到的几种生物标志物的变化可能提供关于卡博替尼对肿瘤细胞和肿瘤微环境的影响的见解，并可能有助于指出潜在的共同靶向方法。

　　我们目前的工作确实表明，用卡博替尼治疗后，无论反应如何，血浆内都会发生明显变化。卡博替尼经过合理设计可抑制RTKs VEGFR2和c-MET。报道了在抑制VEGFR2后c-MET酪氨酸激酶的表达或活性增加的报道支持了将VEGFR2抑制与c-MET抑制相结合的生物学原理。与在没有c-MET抑制的情况下靶向VEGFR2的多激酶抑制剂相比，卡波替尼在动物模型中显示出更广泛的抗肿瘤活性，并在多种肿瘤异种移植模型中抑制转移，血管生成和肿瘤生长。我们观察到卡博替尼治疗可溶性VEGFR2减少，同时VEGF-A增加，这与VEGFR抑制作用的良好生物学特征相吻合。相反，在我们的队列研究中，使用卡博替尼治疗后可溶性c-MET和AXL水平升高。

　　在一项2期试验中，用卡博替尼治疗的进行性/复发性胶质母细胞瘤患者也报道了类似的c-MET升高模式，以及该mCRPC患者队列的单机构患者亚组。目前尚不清楚在治疗中观察到的可溶性c-MET增加的生物学意义。在临床前模型，c-Met的磷酸化在体内完全和部分抑制由卡博替已经描述。在多项临床试验中，对卡博替尼治疗的患者进行的相关生物标记分析表明，药物替代毛发组织中c-Met，AKT和ERK的磷酸化降低。此外，在上述mCRPC患者队列的单机构患者子集中，在基线时可检测到磷酸化的9名患者中，有5名（56％）的患者中有5名在第6周时转移性骨病变中c-MET的磷酸化降低了。在该研究中，磷酸化c-MET的中值降低为30％，表明该受体可能已被重新磷酸化，并可能在6周时被重新激活。在小鼠中使用皮下CRPC异种移植模型进行的其他研究表明，在给予卡博替尼后较早发生了c-MET磷酸化的抑制作用，但随后在某个时间点磷酸-c-MET信号增加，可能是由于非配体诱导的受体重新磷酸化。显然需要进一步研究以充分表征卡博替尼对体内前列腺癌中c-MET磷酸化和或信号转导作用的性质，程度和持续时间。

　　此处显示的结果表明卡博替尼可诱导几种血浆生物标记物发生明显变化，这些标记物与缺氧，肿瘤微环境和RTK信号传导有关。有趣的是，这些重大改变是否与其他具有临床重要性的终点（例如进展时间和总生存期）相关联。微信扫描下方二维码了解更多：