乐伐替尼(Lenvatinib)在各种HCC模型中均具有抗肿瘤活性

　　不可切除的肝细胞癌（uHCC）是世界上致命且普遍的一种癌症，目前对uHCC的全身性治疗选择有限。乐伐替尼（Lenvatinib），多重受体酪氨酸激酶抑制剂靶向血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR或多个）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR或多个），最近证明在的3期研究由非劣效性的统计确认索拉非尼对总体生存的治疗效果uHCC。在这里，我们调查了临床前HCC模型中lenvatinib的抗肿瘤活性的潜在机制。九种人肝癌的体外增殖测定细胞系显示lenvatinib选择性抑制FGF信号激活的HCC细胞的增殖，包括表达FGF19的Hep3B2.1-7。Lenvatinib以浓度依赖性方式抑制这些细胞中FRS2（FGFR1-4的底物）的磷酸化。Lenvatinib抑制了Hep3B2.1-7和SNU-398异种移植物中的体内肿瘤生长，并降低了肿瘤组织中FRS2和Erk1 / 2的磷酸化。Lenvatinib在PLC/PRF/ 5异种移植模型和两个HCC中也发挥抗肿瘤活性并有效降低肿瘤微血管密度患者来源的异种移植模型。这些结果表明，lenvatinib在各种HCC模型中均具有一致的抗肿瘤活性，而靶向肿瘤FGF信号通路和抗血管生成活性是其针对HCC肿瘤的抗肿瘤活性的基础。

　　乐伐替尼是一种口服给药，多靶向TKI选择性抑制VEGFR1-3，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4，PDGFRα，RET和KIT。临床前研究表明，有效地lenvatinib块VEGF-和FGF-驱动的血管生成，KIT-依赖血管生成，RET-融合/ RET突变体肿瘤发生，和淋巴管生成VEGFR3相关。乐伐替尼已被用于治疗进行性，局部复发或转移性，放射性碘难治性分化型甲状腺癌（美国和欧盟）和不可切除的甲状腺癌（日本）。此外，乐伐替尼联合依维莫司被批准用于以VEGF为靶点的治疗后转移性肾细胞癌的治疗。在最近的乐伐替尼用于uHCC患者的3期临床试验中（NCT01761266），乐伐替尼通过统计确认对sorafenib的不劣于治疗表现出对总体生存的治疗效果，并且在客观缓解率，无进展生存期和进展时间。

　　越来越多的证据表明的FGF信号在HCC有助于途径其恶性活化。因此，我们检查乐伐替尼的抗增殖活性针对9个HCC细胞系，我们发现，乐伐替尼具有针对与活化的FGF信号传导途径HCC细胞系的抑制活性;这种增殖抑制伴随着FRS2磷酸化的抑制。这些结果表明，乐伐替尼的选择性抗增殖活性是基于对激活的FGF信号通路的抑制。在异种移植肿瘤中也观察到了乐伐替尼对FGF信号的抑制作用。有必要进行进一步的研究，以研究乐伐替尼对肿瘤FGF信号通路的抑制作用如何在HCC模型中促进其抗肿瘤活性。索拉非尼具有抑制活性对Raf激酶作用的受体酪氨酸激酶的下游和ERK1 / 2的上游。然而，在当前的研究中，索拉非尼既没有显示出针对具有激活的FGF途径的HCC细胞系增殖的选择性，也没有显示出异种移植肿瘤中p-Erk1 / 2的下调，表明索拉非尼可能不会影响这些临床前HCC模型中的FGF信号通路。

　　因为肝癌是高度血管生成，抗血管生成疗法是一种有前途的方法来uHCC治疗。在这里，乐伐替尼在所有测试的HCC异种移植模型中均抑制肿瘤血管生成，而与FGF信号通路的激活状态无关，这表明抑制血管生成是lenvatinib在HCC模型中的抗肿瘤活性的基础。乐伐替尼的抗血管生成活性比sorafenib的抗血管生成活性更强，尤其是在PDX模型中。越来越多的证据表明，FGF可以作为促血管生成因子并诱导其从抗VEGF治疗中逃逸。一致地，抗bFGF单克隆抗体在HCC异种移植模型中与索拉非尼合用可抑制血管生成并具有累加作用。我们以前发现，lenvatinib目标的VEGF和FGF诱导的血管生成，因此不仅VEGFR的阻塞也FGFR由lenvatinib可能是其背后强大的抗血管生成和抗肿瘤活性的肝癌模型。

　　最近，一项1/2期研究（NCT01658878）中的抗程序死亡1（PD-1）抗体nivolumab在uHCC患者中提供了具有临床意义的反应，表明肿瘤免疫调节在抗肿瘤中也起着重要作用。在uHCC中的作用。有趣的是，VEGF调节免疫应答和靶向VEGF改进的抗PD-1处理的活性在临床前模型。此外，FGFR3活化与膀胱癌低的T细胞浸润，而在肿瘤免疫的FGF信号传导途径参与相关联的。考虑到这些发现，进一步的研究对于阐明lenvatinib介导的VEGFR和FGFR双重阻断对HCC模型中肿瘤免疫的影响至关重要。这些研究可能会为临床提供Lenvatinib的抗肿瘤活性和分子机制的见解。

　　总之，我们证明了乐伐替尼（lenvatinib）对各种HCC模型（包括细胞系异种移植和PDX模型）具有强大的抗肿瘤活性，并且在HCC肿瘤细胞中激活FGF信号通路的阻断和有效的抗血管生成活性是这些抗肿瘤活性的基础。微信扫描下方二维码了解更多：