劳拉替尼(lorlatinib)的脑渗透

　　我们最近发表了独特的放射化学策略，以对脑渗透性抗癌药劳拉替尼（lorlatinib）进行放射性标记，该药物正在进行I-III期临床试验研究，以治疗非小细胞肺癌。劳拉替尼是孤儿受体酪氨酸激酶c-ros癌基因1（ROS1）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）的下一代小分子大环抑制剂，并且是同类药物中首次显示出明显的脑渗透性。除了提高针对ALK和各种突变体的效力外，设计的lorlatinib还具有提高的渗透性，以穿越血脑屏障（BBB），尽管体内数据对于确认这一点以及确保对该药物的持续投资至关重要。发展。辉瑞肿瘤学团队需要证明劳拉替尼具有足够的中枢神经系统（CNS）暴露能力来靶向脑转移。

　　随着新型候选药物进入临床测试，收集数据以证明其作用机理至关重要。从根本上说，有3个标准需要衡量，被Morgan等人称为“生存的三大支柱”。支柱1被定义为“在目标作用部位暴露”，这是一项核心原则，因为如果没有暴露，则无法实现随后的两个支柱，即通过与药理学靶标结合（靶标2）和药理学下游表达来实现靶标结合（支柱3）。虽然很难直接测量支柱1，但是如果可以用合适的放射性核素以不引起结构变化的方式轻松地对候选药物进行放射性标记，则PET提供了一种实现此目的的方法。总体而言，PET成像作为药物开发工具的利用在过去几十年中得到了扩展，并且在确定目标暴露（支柱1），优化药物调度，患者选择/分层以及疾病/治疗监测方面被证明是卓有成效的。

　　我们的主要目的是测量劳拉替尼在肺癌患者脑肿瘤病变中的浓度，并确认其在血脑屏障中的渗透，这对于获得最佳治疗效果至关重要。为了实现通过PET评估lorlatinib的生物分布和全身剂量的目标，我们准备了lorlatinib的11C和18F同位素）。碳11标记的lorlatinib的常规制备具有良好的放射化学产率，并且在非人灵长类动物中的PET成像证实其具有高的BBB渗透性。当传统的标记方法失败时，包括自动多步11C标记过程和基于螺环碘鎓盐（SCIDY）的放射性氟化在内的新型放射性标记策略对于实施PET成像研究至关重要。特别是，我们SCIDY技术已经被验证为其他人的PET成像研究和使用于学术中心以及放射性药物业界准备先前具有挑战性的准备先导药物分子的isotopologs。

　　在非人类灵长类动物中对11C-放射性标记的劳拉替尼进行成像可明确体内证实所需的BBB通透性并具有快速的大脑摄取能力。峰值测量的大脑浓度局部较高，在注射后约10分钟，小脑超过标准摄取值2。区域吸收表现出适度的异质性，但通常与预期的ALK分布一致，在小脑，额叶皮层和丘脑中放射性浓度最高；其他皮层灰质的中间水平；和最低的白质值。这些PET成像结果支持劳拉替尼以足够的浓度穿过BBB，从而有可能有效抵抗脑转移，每个支柱1。

　　为了支持支柱2，我们寻求通过与药理学靶标结合来建立靶标参与度。本文中，我们通过结合阻断研究的PET-CT成像评估了携带皮下人H3122（EML4-ALK阳性）异种移植物的小鼠中[11C]劳拉替尼的肿瘤摄取。这些研究表明，在注射[11C]氯雷替尼（> 2％ID / g）后约30至60分钟内，肿瘤吸收达到其平台期，并且与未标记的氯雷替尼共同注射导致肿瘤吸收显着降低（<0.4 ％ID / g），从而为支柱2提供支撑。

　　癌症进入中枢神经系统的存在或发展与NSCLC患者的预后较差有关，构成了真正未得到满足的医疗需求。在这个临床试验的成本不断增加和时间紧迫的时代，与许多其他研究一样，在此以劳拉替尼为例，经过严格设计的PET影像学研究已被证明是药物发现和开发中宝贵的早期临床开发工具。通过体内PET成像研究确定支柱1和支持支柱2，这种共生的学术-工业伙伴关系不仅带来了2种新颖的PET放射性示踪剂，实现了前所未有的成像目标，而且还激发了新的碳11和氟18标记的开发方法论。我们预计在不久的将来将放射性标记的劳拉替尼用于PET临床研究。我们预计围绕CNS内尚未探索的激酶靶点进行多项首次人类研究。

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