卡博替尼Cabometyx出现后对肝细胞癌的良性作用

　　肝癌靶向治疗的时代开始于2007年与索拉非尼的批准治疗晚期肝细胞癌（HCC）的一线管理。十多年后，HCC的治疗选择范围已扩大到包括许多在3期临床试验中已证明具有生存获益的新靶向治疗。在第一线设置，所述酪氨酸激酶抑制剂（TKI）卡博替尼（Cabometyx）现已被批准用于治疗晚期疾病。批准的第二线治疗选择（用索拉非尼治疗前后）现在包括的TKI 瑞戈非尼和卡博替尼在患有晚期HCC中，抗血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的单克隆抗体雷莫司单抗患者甲胎蛋白水平> 400毫微克/毫升和检查点抑制剂纳武单抗和帕姆单抗（程序性细胞死亡受体-1抗体）作为单一疗法，或在纳武单抗的情况下，与易普利姆玛组合（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抗体）。

　　晚期HCC的二线药物的出现扩展了以前为患者提供的治疗服务，其中许多患者在诊断时就已患有晚期疾病，并且几乎没有可供选择的治疗方法。因此，局部，区域和远处HCC的5年生存率通常较差（分别为31％，11％和2％），突出了新的二线疗法的重要性以及优化其使用的临床需求。

　　TKI 瑞戈非尼和索拉非尼[在先治疗后卡博替尼均批准作为二线药物用于HCC患者。它们具有相同的药物类别和口服给药方式，但是它们的分子靶向特性不同。瑞戈非尼靶向多种受体酪氨酸激酶，包括那些参与肿瘤血管生成（VEGFR-1，-2，-3，TIE2），致癌作用（KIT，RET，RAF-1，BRAF，BRAFV600E），转移（VEGFR3，PDGFR，FGFR）的酪氨酸激酶）和肿瘤免疫（CSF1R）。卡博替尼还具有抑制肿瘤血管生成和肿瘤发生的活性，但它还靶向参与肿瘤生长和侵袭的肝细胞生长因子受体蛋白（MET），以及其他酪氨酸激酶，包括参与调节肿瘤免疫力的酪氨酸激酶（例如AXL， MER）。当前HCC管理指南建议任一药剂在疾病晚期以下的证据从枢转RESORCE和天体第3期试验。

　　RESORCE在每4周周期的1-3周中比较每日一次瑞戈非尼160 mg与安慰剂的比较（对于耐受索拉非尼但在索拉非尼治疗期间进展的HCC患者；n = 573）。CELESTIAL比较了至少一次接受HCC全身治疗后进展且可能已接受多达两次先前的晚期HCC全身治疗方案（n = 707）的晚期HCC患者，每日一次卡博替尼60 mg与安慰剂（连续给药）的比较其中要求是索拉非尼。

　　在RESORCE纳入的二线（耐索拉非尼）人群中，与安慰剂相比，卡博替尼改善了中位总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）（危险比[HR] [95％置信区间，CI]，0.63）分别为[0.50–0.79]和0.46 [0.37–0.56]；单面p均 <0.0001）。与临床相关的最常见的3或4级紧急治疗不良事件（TEAE）是高血压，手足皮肤反应，疲劳和腹泻。与安慰剂相比，在CELESTIAL纳入的二线和三线混合人群中，卡博替尼也显着改善了OS和PFS（HR [95％CI]，0.76 [0.63-0.92]，双面p = 0.005和0.44 [0.36– 0.52]，双面p 分别<0.001）。卡博替尼还延长了以前仅接受索拉非尼全身治疗的患者亚组的中位OS和PFS（分层HR [95％CI]，0.70 [0.55-0.88]和0.40 [0.32-0.50]）。与RESORCE相似，手足反应（评估为掌掌红斑感觉异常），疲劳和腹泻是最常见的3或4级事件。与安慰剂相比，卡博替尼还记录了更高的高血压发生率和天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高。

　　尽管CELESTIAL和RESORCE试验为卡博替尼或瑞戈非尼用于进展性晚期HCC的二线治疗提供了有力的证据，但在撰写本文时，尚无随机对照试验直接比较这两种药物。在没有头-头试验数据，间接治疗比较提供估计可能的治疗结果的手段，如果比较器的药物以类似于患者。标准的间接治疗比较可估算单个治疗相对于通用参考组（例如安慰剂）的疗效大小；然后比较这些相对估计。该方法用于网络荟萃分析，但它依赖于所涉及的研究在各个方面都足够相似，除了所比较的治疗方法外。如果不是这种情况，并且标准的间接治疗比较无效，则采用人口调整方法来最大程度地减少试验间的人口差异。这些方法对单个患者数据（IPD）进行加权，以减少临床相关协变量分布的差异，从而降低比较结果估计中存在偏见的可能性。倾向得分匹配是总体匹配的一种方法，但它要求IPD对所有进行比较的研究均可用。当IPD仅可用于两个比较研究中的一个时，可以使用匹配调整间接比较（MAIC）方法。MAIC对可用研究的IPD进行加权，以使其基线特征与参考比较研究的基线特征相匹配，该参考比较研究仅可获得公开的汇总水平数据。MAIC分析常规地用于卫生技术评估，以及它们的潜在通知临床决策在不存在直接的比较数据的已在一系列的癌症类型（例如，乳腺癌，前列腺癌，基底的利用细胞癌），包括HCC 。现在卡博替尼的购买也是非常多，更多详情可咨询下方微信。