不同类型的ROS1融合伴侣可产生与克唑替尼Crizotinib相当的功效

　　ROS1重排定义了非小细胞肺癌（NSCLC）的独特分子子集，可以用靶向ROS1/MET/ALK重排的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）crizotinib有效治疗。在ROS1重排的NSCLC患者中观察到不同的疗效。由于其稀有性，非常有限的研究已经调查了不同融合伴侣与对克唑替尼的反应之间的相关性。在这项研究中，我们回顾性筛选了五家医院的6,235例晚期NSCLC患者（IIIB至IV期），并确定了106例ROS1患者使用基于捕获的靶向测序基于血浆或肿瘤组织测试进行重排。最常见的融合伙伴包括分化群74（CD74），ezrin（EZR），syndecan4（SDC4）和原肌球蛋白3（TPM3），分别占患者的49.1％，17％，14.2％和4.7％。

　　其中，38例患者接受了克唑替尼治疗。17名患者未接受过治疗，其余患者先前已接受过以培美曲塞为基础的化疗。总体而言，在具有各种类型的ROS1融合伴侣的患者中，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）没有显着差异。克唑替尼作为一线治疗的患者表现出相当的PFS（p =0.26）以前接受过以培美曲塞为基础的化疗的患者。对于未接受过治疗的患者，基线ROS1等位基因分数低（AF）的患者比ROS1AF高的患者具有更长的统计学显着性OS（184vs.110天，p =0.048）。总的来说，我们的研究表明具有各种融合伴侣的ROS1+患者显示出与克唑替尼相当的疗效。　　

　　c-ros癌基因1（ROS1），在结构上类似于间变性淋巴瘤激酶（ALK），编码属于胰岛素受体家族1的孤儿酪氨酸受体激酶。涉及ROS1的染色体重排于2007年2被首次鉴定为非小细胞肺癌（NSCLC）的致癌基因。ROS1融合涉及包含激酶活性的ROS1的一部分，其中包括但不限于CD74，SLC34A2，EZR和SDC4的几个伴侣，导致ROS1的组成性激活并随后触发生存途径。已经在包括NSCLC4在内的许多癌症中描述了这种致癌特性。ROS1重排定义了具有独特临床特征的NSCLC的分子亚型，在临床上与年龄较小，无吸烟史，亚洲种族，晚期和腺癌组织学类型5相关。　　

　　在1％–2％的NSCLC患者中发生ROS1重排，已成为5-7的有效治疗靶标。临床前和临床研究均报道了ROS1TKI对细胞系和具有这种突变的患者的功效。克唑替尼是一流的，口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向ALK，MET原癌基因，受体酪氨酸激酶（MET）和ROS1。在crizotinibI期临床试验（PROFILE1001）中，晚期ROS1重组NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为72％，中位无进展生存期（PFS）为19.2个月。　　

　　此外，两项II期研究也报告了克唑替尼在ROS1重组NSCLC患者中的显着疗效，ORR范围为71％至80％，PFS为9-10个月。在迄今为止报道的最大的ROS1+NSCLC队列（OO-1201）中也观察到了类似的发现，该队列由127名东亚ROS1+患者组成。报告的中位PFS为15.9个月13。克唑替尼已获得ROS1适应症的突破性治疗，并根据第一阶段试验的扩展，于2016年3月获美国食品和药物管理局（FDA）批准。　　

　　大量研究报告了在具有各种类型特定突变（例如EGFR14-16）的患者中观察到的疗效差异。此外，先前的研究已经报道了携带不同ALK融合伴侣的患者对克唑替尼的反应程度和持续时间存在差异。在携带ROS1重排的NSCLC10-13的患者中也观察到了对克唑替尼的不同反应。很少有研究检查过不同ROS1融合伴侣对ROS1抑制剂功效的影响。　　

　　最近对36位ROS1重排的NSCLC患者进行的研究表明，携带CD74-ROS1的患者与其他伴侣的患者（17.63个月）相比，PFS中位数（12.63个月）明显缩短（p =0.048）。需要更多的研究来阐明不同的融合伴侣是否会影响ROS1抑制剂的治疗功效。在这项研究中，我们通过回顾性研究38例接受crizotinib治疗的晚期ROS1重组NSCLC患者的PFS和OS，进一步探讨了ROS1融合伴侣与crizotinib的疗效之间的关系。详情请扫码咨询：