色瑞替尼/赞可达克服了肺癌对克唑替尼的耐药性

　　色瑞替尼（赞可达）有效抑制具有L1196M，G1269A，I1171T和S1206Y突变的ALK，而与ALK结合的色瑞替尼共晶体为这种增强的效力提供了结构基础。但是，我们观察到，色瑞替尼不能克服两个耐克唑替尼的ALK突变G1202R和F1174C，并且在获得的对色瑞替尼耐药的患者的11例活检中，有5个被鉴定出其中一种突变。总的来说，我们的结果表明赛立替尼可以克服克唑替尼的耐药性，这与临床数据表明赛瑞替尼在对克唑替尼耐药的患者中具有显着疗效是一致的。

　　的染色体重排ALK在非小细胞肺癌（3-7％被检测（间变性淋巴瘤激酶））。这些重排导致具有强效的转化活性（组成型活性ALK融合蛋白）。ALK重排的肺癌对ALK酪氨酸激酶抑制高度敏感，强调了这样的观念，即这种癌症会沉迷于ALK激酶活性。基于早期的研究中，多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），克里唑蒂尼在2011年被FDA批准用于治疗晚期NSCLC患者窝藏ALK重排。但是，尽管ALK重排的NSCLC，大多数患者通常在1-2年内对克唑替尼产生抗药性。

　　研究ALK-rearranged肺癌与获得性抗性克里唑替尼已经确定ALK融合基因的扩增和次级ALK酪氨酸激酶（TK）结构域的突变在约三分之一的情况下。迄今为止，已经在耐克唑替尼的患者中鉴定出七个不同的获得性耐药突变。最常见的二级突变是L1196M和G1269A。除了这些突变，所述1151Tins，L1152R，也已经在耐克里唑替尼的癌症（检测C1156Y，G1202R和S1206Y突变）。在大约三分之一耐克里唑替尼-肿瘤，有旁路信令大片如EGFR或c-KIT。在剩下的三分之一的克唑替尼耐药肿瘤中，耐药机制仍有待确定。

　　为了克服临床上对克唑替尼的耐药性，已经开发了与克唑替尼相比具有更高效价和选择性的下一代ALK抑制剂。我们以前评估的几个ALK的TKI（TAE684，AP26113，ASP3026和CH5424802）来抑制ALK活性模型窝藏不同的能力ALK二次突变。这些研究表明，对这些ALK抑制剂的敏感性不同，具体取决于存在的特定抗药性突变。例如，网守L1196M突变对TAE684，AP26113和ASP3026敏感，而1151T-ins赋予了对所有下一代ALK TKI的抗性。色瑞替尼是一种具有ATP竞争性，有效和选择性的下一代ALK抑制剂。已经在针对16种不同激酶的细胞增殖试验中测试了激酶的选择性，除ALK外，未观察到低于100 nM的抑制作用。在色瑞替尼的I期研究ALK阳性NSCLC，标记的抗肿瘤活性已经在两个克里唑替尼-复发和克里唑替尼初治患者（已观察到）。基于这项令人印象深刻的临床活动，色瑞替尼于2014年4月29日获得FDA批准。

　　携带间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的非小细胞肺癌（NSCLC）始终会产生对ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼的耐药性。在此，我们报告了在克唑替尼耐药性方面，下一代ALK TKI 色瑞替尼（LDK378）的首次临床前评价。的询问体外和体内对克唑替尼耐药的获得性模型（包括从对克唑替尼耐药的非小细胞肺癌患者的活检中建立的细胞系）显示，色瑞替尼能有效克服克唑替尼的耐药性突变。如果您有需要购买色瑞替尼仿制药，可以添加下方微信。