克唑替尼(Crizotinib)在ALK重排非小细胞肺癌中优于化疗

　　为了扩展非小细胞肺癌合并EML4-ALK腺癌的非小细胞肺癌患者的III期试验结果。我们在小鼠模型中进行了一项临床试验，将ALK抑制剂克唑替尼（Crizotinib）与护理标准的细胞毒性药物多西他赛或培美曲塞进行了比较。

　　结果：与人类的临床结果一致，与化疗相比，克唑替尼产生的应答率明显更高，与无进展生存期明显更长有关。与化学疗法治疗的小鼠相比，克唑替尼的总生存期也得到了延长。与多西紫杉醇相比，培美曲塞产生的总生存期更高，表明该药物可能是ALK人群中首选的化疗药物。此外，在EML4-ALK驱动的小鼠肺腺癌模型中，HSP90抑制作用可以克服原发性和获得性克唑替尼耐药性。此外，HSP90抑制以及第二代ALK抑制剂TAE684在由克唑替尼不敏感的EML4-ALK L1196M或F1174L驱动的新开发的肺腺癌模型中显示出活性。

　　我们的研究结果表明，克唑替尼在初治ALK抑制剂的疾病中优于标准化疗，并支持对具有原发性或获得性克唑替尼耐药的肿瘤中HSP90抑制剂和第二代ALK抑制剂的进一步临床研究。

　　最近，与标准的细胞毒性化学疗法相比，许多靶标特异性小分子抑制剂和抗体的开发已导致改善的抗肿瘤反应，且不良事件更少。这些治疗剂的临床应用通常受到需要长时间的临床试验以确保其安全性和有效性的限制。另外，新的患者分层标准和联合治疗策略使该过程变得复杂。但是，临床试验的实施有望通过改善治疗方法的评估并使其与疾病亚型更好地匹配来加快药物开发。使用定义明确的鼠类EML4-ALK在肺癌模型中，我们证明了克唑替尼在反应和生存方面优于常规化疗药物多西他赛和培美曲塞。多西他赛治疗并未导致任何肿瘤消退，而培美曲塞比多西他赛提供了适度的生存获益，产生了一些部分反应。因此，尽管ALK驱动的肿瘤的一部分可能对培美曲塞治疗有反应，但克唑替尼似乎是一个更好的选择。

　　我们还注意到，在II期临床试验中发现，EML4-ALK肿瘤中对克唑替尼的主要耐药性。值得注意的是，在NSCLC患者中已经报道了ALK基因座的扩增。但是，尚不清楚野生型或ALK基因座是否过表达，或者ALK的过表达是否与原发克唑替尼耐药有关。尽管如此，克唑替尼对ALK的结合和抑制具有相对较窄的结构窗口。既ALK扩增和额外的突变扰动克唑替尼结合将使ALK-驱动的肿瘤不敏感克唑替尼（12，14）。我们假设EML4-ALK对克唑替尼有主要抵抗力的小鼠可能具有增加的ALK表达，这有助于超过克唑替尼的有效阈值。将crizotinib剂量增加至150 mg / kg / day持续两周可进一步降低肿瘤中18F-FDG的摄取并在原发性耐药小鼠中产生部分反应（数据未显示），为该假设提供了更多证据。我们目前正在进行更详细的研究，以使用表达不同水平ALK的基因工程小鼠ALK NSCLC模型进一步探索这种可能性。

　　总之，我们已经证明，EML4-ALK驱动的肺癌的GEMM模型可预测临床结果，从而为小鼠临床试验的实用性提供了更多证据。该结果支持在培美曲塞或多西他赛之前选择克唑替尼治疗ALK重排的NSCLC。这种模型以及具有继发性克唑替尼耐药突变的模型，将能够评估其他第二代ALK抑制剂，HSP90抑制剂和其他针对ALK驱动信号的化合物，这些化合物最终将帮助克唑替尼以外的治疗方法优先化，并指导未来临床试验的发展。微信扫描下方二维码了解更多：