ROS1阳性肺癌对劳拉替尼(Lorlatinib)的耐药性

　　背景：劳拉替尼（Lorlatinib）是一种有效的脑穿透性ROS1 / ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已证明对晚期ROS1融合阳性（ROS1 +）非小细胞肺癌（NSCLC）有效，包括先前接受过克唑替尼治疗的患者（pts）。尽管有最初的获益，但是，大多数患者仍会在洛来替尼上经历疾病进展。ROS1 + 非小细胞肺癌NSCLC中对劳拉替尼耐药的机制了解甚少。

　　方法：我们分析了在劳拉替尼上进展的晚期ROS1 +肺癌患者的重复肿瘤活检结果。进行了下一代测序（NGS，n = 17）或整个外显子组测序（n = 1），以检测突变，插入缺失和拷贝数变化。

　　结果：在劳拉替尼治疗后，对16名患者进行了18次重复肿瘤活检。十四名曾接受过克唑替尼治疗；两人曾接受过克唑替尼和恩替替尼治疗。劳拉替尼治疗的中位时间为13.5个月（95％CI，8.3-18.4）。通过测序分析的18例病例中，有7例（38.9％）具有ROS1抗性突变，包括G2032R（4/18，22.2％），S1986F / L2000V（1/18，5.6％），L2086F（1/18，5.6％） ）和G2032R / S1986F / L2086F（1/18，5.6％）。

　　值得注意的是，ROS1 L2086F是一种新的抗药性突变，以前没有文献报道，但类似于ALK L1256F（一种对劳拉替尼有抗药性的ALK突变）。结构建模研究表明，ROS1 L2086F会与劳拉替尼以及crizotinib和entrectinib的结合引起空间干扰。除了ROS1激酶结构域突变外，NGS分析还确定了在劳拉替尼耐药的情况下MET拷贝数的增加，通过荧光原位杂交验证为高水平的MET扩增（MET / CEP7拷贝数比为6.3），而没有伴随的ROS1耐药性突变。发生劳拉替尼治疗后ROS1耐药突变的患者与未接受劳拉替尼治疗的患者相比，治疗时间显着缩短（8.3 vs 18.1个月； p = 0.005）。

　　结论：超过三分之一的在劳拉替尼（lorlatinib）上进展的病例中观察到ROS1抗性突变，包括溶剂前沿突变G2032R和新型L2086F突变。这些发现强调了开发具有抗ROS1突变活性的下一代ROS1 TKI的重要性，以及阐明不依赖ROS1的抗性机制的需要。微信扫描下方二维码了解更多：