对克唑替尼Crizotinib原发耐药的ALK重排非小细胞肺癌治疗

　　背景：　　

　　克唑替尼在ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中具有有利的生存获益；然而，部分携带ALK重排的患者显示出较差的反应。　

　　方法：　　

　　我们收集了28名原发性耐药反应者（PRR）的临床特征和生存结局，并在crizotinib上进行了3个月的无进展生存（PFS），并将其与78例长期耐药者（LTR）进行了≥24个月的PFS（控制）。　　

　　结果：　　

　　在6.5％的患者中观察到原发性耐药。PRR和LTR组的中位PFS分别为1.2个月（95％置信区间[CI]0.70-1.73）和47.0个月（95％CI34.39-59.64）。东部合作肿瘤小组表现更好的状态评分与更长的PFS显着相关（优势比0.06，95％CI0.01-0.33；P =0.001）。PRR组的中位总生存期（OS）为8.4个月（95％CI3.47–13.42），而克唑替尼作为一线治疗是生存预后的独立预测因素（P =0.005）。克唑替尼进展后服用ALK-酪氨酸激酶抑制剂的患者比接受最佳支持治疗的PRR组的生存期长得多（P =0.007），但ALK-酪氨酸激酶抑制剂治疗与单药化疗之间无显着差异（P =0.944）。　　

　　结论：　　

　　对克唑替尼原发耐药的患者表现出不良的生存结果，其潜在机制在临床特征中无法确定。然而，克唑替尼进展后的下一代ALK抑制剂和化学疗法可为该人群带来治疗和生存益处。　　

　　肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。大约40％的非小细胞肺癌（NSCLC）患者患有转移性或局部晚期疾病。在过去的十年中，已经开发出了抑制肺癌中不规则致癌途径的疗法，这些途径代表了抗肿瘤治疗的有希望的潜在靶标。实际上，诸如EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等靶向疗法的发展，已导致针对肺癌的靶向疗法出现了不同的分子病理学分类。　　

　　在大约3–7％的NSCLC患者中发现了ALK基因重排。克唑替尼是第一代ALK激酶活性的小分子抑制剂，在晚期ALK阳性患者中产生了超过60％的高客观应答率（ORR）和7个月至一年的中位无进展生存期（PFS）。NSCLC患者基于一系列PROFILE临床试验。虽然大多数患者与ALK积极的非小细胞肺癌患者可从克唑替尼获得大量临床益处，由于获得性耐药，不可避免地会导致疾病复发。　　

　　先前已报道了获得性抗性的机制，包括ALK酪氨酸激酶结构域的继发突变，ALK融合基因的拷贝数改变，旁路信号通路的上调和中枢神经系统的有限渗透。然而，尽管存在ALK重排，的大约30％患者不响应ALK-的TKI和此种差的响应潜在的机制尚未完全阐明。一线TKI治疗失败的报道很少，这导致缺乏有关ALK阳性NSCLC患者这一亚型的临床特征和治疗结果的全面信息。　　

　　我们评估了对克唑替尼Crizotinib的主要耐药性应答者（PRR，PFS<3个月）与长期应答者（LTR，PFS>24个月）的临床特征和生存结果。我们还分析了克唑替尼进展后后续治疗对生存的影响，并探讨了原发性耐药的可能机制。详情请扫码咨询：