卡马替尼capmatinib和吉非替尼联合治疗egfr突变met失调的NSCLC存在治疗上限

　　卡马替尼和吉非替尼联合治疗在161例患者中有46例(29%)出现与治疗相关的3/4级不良事件(AEs)，在161例患者中有27例(17%)出现停药。卡马替尼和吉非替尼之间未观察到明显的药物-药物相互作用。虽然3/4级AEs的发生率相当高，但与临床开发中使用其他选择性MET抑制剂(包括tepotinib、volitinib和glesatinib)治疗相关的不良事件相比，这是有利的。作为比较，在最近的GEOMETRYmono-1试验中，接受卡马替尼治疗的84%的患者有AE，1/3的患者有3/4级AE。

　　目前的研究表明，卡马替尼和吉非替尼联合治疗egfr突变met失调的NSCLC存在治疗上限。IHC被用来评估关键下游标记物的激活变化，包括p-MET，p-ERK，p-AKT和p-S6，并且在使用的剂量下，可以证明对通路的良好抑制。尽管如此，即使在METGCN大于或等于6，ORR为47%的亚组患者中，无进展生存期仅为5.5个月，没有长期反应。持续性反应的缺乏引起了人们的担忧，即可能存在的肿瘤异质性导致对治疗的不同反应，以及通过未知机制快速获得耐药性，尽管同时存在有效的EGFR和MET阻断。

　　另一个缺点是，虽然目前的研究涉及吉非替尼和卡马替尼的联合，但在目前的临床实践中，奥西替尼已取代吉非替尼用于EGFR外显子19缺失或外显子21L858R突变转移性NSCLC的一线治疗；考虑到egfr突变的非小细胞肺癌快速变化的治疗前景，选择最有希望的介入药物组合和最合适的控制手段是困难的。值得注意的是，目前的研究主要涉及(81%)亚洲患者和包括其余(19%)白种人患者；需要进一步的临床研究来评估观察到的应答率是否可以推广到非亚洲患者人群。

　　除了目前的研究，GEOMETRYmono-1试验的第二阶段初步结果已在2018年欧洲肿瘤医学学会大会上公布。这项多中心、开放标签、II期研究评估了单药卡马替尼400mg口服，每日两次口服，用于EGFR和ALK阴性、MET扩增和/或MET突变(特别是MET外显子14跳变)的晚期NSCLC成年患者的疗效和安全性。未接受治疗的患者(n=25)的ORR是令人印象深刻的72%，而之前接受治疗的患者(n=69)的ORR是39%。

　　有趣的是，在分析的时候，反应的持续时间还不能评估，然而，这表明许多反应是持久的；特定的PFS数据仍然挂起。最近报道的EGFR突变NSCLC对EGFRTKI治疗获得性耐药的患者中，另一种选择性MET抑制剂tepotinib联合吉非替尼与培美曲塞加顺铂或卡铂对照的初步Ib/II期数据。不幸的是，由于难以积累MET阳性疾病患者(定义为FISH检测到MET扩增或METIHC评分为2+或3+)，登记提前终止。

　　口服卡马替尼(capmatinib)/500mg/天加吉非替尼250mg/天(研究I期规定的剂量)的患者(n=31)与口服培美曲塞加顺铂或卡铂的患者(n=24)的中位PFS相似，无显着危险比(HR)为0.71。

　　亚组分析的患者遇到包含IHC得分3+(n=34)证明tepotinib和吉非替尼与PFS的8.3和4.4个月化疗和0.35恶化或死亡的HR，以及化疗奥尔68%和33%；对于met扩增亚组(n=19)的患者，更有希望的是tepotinib和吉非替尼联合治疗的中位PFS为21.2个月，化疗组为4.2个月，HR为0.17，ORR为67%，化疗组为43%；然而，这些群体的人数非常少，因此不可能得出明确的结论。在这一领域正在进行的其他几项研究的结果有待公布。详情请扫码咨询：