乐伐替尼Lenvatinib在肝癌中的潜在耐药机制

　　乐伐替尼最近在美国、欧盟、日本和中国被批准作为晚期HCC患者的一线治疗药物，其在晚期HCC中的临床应用逐渐增加了。然而，在我们中心，一些对乐伐替尼治疗表现出良好初始反应的患者很快出现耐药性。为了延长肝癌患者的总生存期，有必要探索乐伐替尼在肝癌中的潜在耐药机制。HGF/c-MET轴被认为是多种耐药机制的关键因素。在本研究中，我们关注hgf诱导的肝癌细胞乐伐替尼耐药及其相关通路。

　　我们证明乐伐替尼以浓度依赖的方式抑制肝癌细胞的增殖作用。HGF预处理肝癌细胞降低乐伐替尼对MHCC97-L细胞的抗增殖、促凋亡和抗侵袭作用，但对SMMC-7721细胞无明显影响。此外，c-MET抑制剂PHA-665752可抑制hgf诱导的MHCC97-L细胞对这些抗增殖、促凋亡和抗侵袭作用的耐药性，但对SMMC-7721细胞的耐药性无明显影响。HCC是一种高度异质性的疾病。

　　一项荟萃分析表明，c-MET上调是肝切除术后肝癌患者复发和生存期不良的预后因素。由于c-MET是HGF的受体，是PHA-665752的直接靶点，我们推测这些不一致的结果源于c-MET在HCC细胞系中的表达差异。进一步的Western blot检测证实c-MET在MHCC97-L细胞中表达高水平，而在SMCC-7721细胞中表达低水平。这些结果表明，c-MET的高表达可能在促进肝癌细胞系的乐伐替尼耐药中发挥关键作用。

　　在典型的HGF/c-MET通路中，HGF结合导致c-MET自磷酸化和下游PI3K/AKT和MAPK/ERK通路的激活。激活这些途径可以通过保护细胞免于凋亡来促进细胞生存。据报道，PI3K/AKT通路介导肝癌细胞对索拉非尼的获得性耐药。然而，PI3K/AKT和MAPK/ERK通路在乐伐替尼耐药性中的作用尚未见报道。

　　我们的结果显示，在乐伐替尼处理的MHCC97-L细胞中，HGF导致c-MET自磷酸化，并激活下游的PI3K/AKT和MAPK/ERK通路，但未激活SMMC-7721细胞。此外，PHA-665752取消了HGF/c- met介导的MHCC97-L细胞下游PI3K/AKT和MAPK/ERK的激活。这些结果表明，hgf依赖的c-MET激活通过重新激活c-MET高表达的HCC细胞下游的PI3K/AKT和MAPK/ERK来诱导乐伐替尼耐药，这表明c-MET是逆转HCC患者乐伐替尼耐药的一个有希望的治疗靶点。

　　EMT是上皮细胞失去极性，获得间充质细胞特征，具有侵袭和抵抗凋亡能力的生物学过程。越来越多的证据表明EMT促进肿瘤细胞的耐药。长期暴露于系统性靶向药物可诱导肝癌细胞发生EMT，从而增加侵袭性和反弹生长的风险。在本研究中，我们发现在乐伐替尼处理的c-MET高表达的HCC细胞中，HGF促进了EMT， sirna药物抑制c-MET逆转了HGF诱导的EMT。这些结果表明，c-MET是EMT的关键因素，并与高表达c-MET的HCC细胞对乐伐替尼耐药相关。

　　综上所述，我们的结果显示HGF/c-MET轴通过激活下游的PI3K/AKT和MAPK/ERK通路，促进c-MET高表达的HCC细胞的EMT，诱导乐伐替尼耐药。乐伐替尼联合c-MET抑制剂可逆转HGF诱导的耐药，提高c-MET高表达的HCC细胞的抗肿瘤效果。我们的结果表明c-MET是乐伐替尼耐药的预测生物标志物。乐伐替尼（Lenvatinib）联合c-MET抑制剂治疗可提高c-MET高表达的HCC患者的治疗效果。然而，值得注意的是，在我们的研究中只检测到一种高表达c-MET的HCC细胞系；我们的研究结果有待进一步验证和推广应用于临床。详情请扫码咨询：