乐伐替尼lenvatinib引起破坏性甲状腺炎

　　我们描述了一例由乐伐替尼引起的典型双相性甲状腺炎，特别是，彩色多普勒超声测量的甲状腺下动脉收缩期峰值速度在破坏性甲状腺炎中明显低于Graves病。此外，当临界值设置为40cm /s时，该方法的诊断效用与甲状腺闪烁造影相当。另一方面，在开始乐伐替尼治疗前，两次甲状腺功能检查结果完全或几乎正常，说明HCC对其甲状腺功能没有影响。

　　此外，甲状腺毒症发作时进行的甲状腺自身抗体检测结果为阴性，排除了合并甲状腺自身免疫性疾病的可能性。因此，我们的病例表明，破坏性甲状腺炎和由此产生的甲状腺毒症可能是乐伐替尼治疗HCC的不良事件，但可用的安全信息是缺乏和不一致的。在REFLECT试验中，甲状腺功能亢进(1 - 2级)和甲状腺炎(1级)分别仅占受试者的0.8%和0.2%。相比之下，一项关于乐伐替尼诱导的甲状腺异常的现实世界回顾性研究报告了比REFLECT试验更高的甲状腺中毒率。在分析的50例患者中，有5例(10%)发生甲状腺功能亢进，其中1例诊断为破坏性甲状腺炎。

　　在本例中，乐伐替尼诱导的双期甲状腺炎需要同时治疗甲状腺毒症和甲状腺功能减退。人们认为，TKI治疗引起的甲状腺功能障碍并不能单独证明停药是合理的。tki诱导的破坏性甲状腺毒症被认为是暂时性的，治疗是支持性护理。虽然TKIs可以继续使用β-肾上腺素能阻滞剂来缓解甲状腺毒性症状，但除了的严重病例外，我们出于安全性考虑中断了乐伐替尼。

　　乐伐替尼在我们的患者中以减少的剂量恢复；随后复发的甲状腺功能亢进提示需要持续监测甲状腺功能。接下来的甲状腺功能减退期应通过左甲状腺素替代治疗。在这种情况下，左甲状腺素的一个简单适应症是血清TSH水平大于10 μIU/mL[20]的甲状腺功能减退。在我们的病例中，尽管使用了左旋甲状腺素，但血清TSH水平进一步升高，这可能是因为由于患者年龄较大，专家建议的初始剂量(25 μg/天)低于[20](1-1.6 μg/kg/天)。

　　针对乐伐替尼引起的甲状腺功能波动，应定期进行甲状腺功能检查。这种监测的重要性在于在化疗期间及时发现和治疗亚临床和显性甲状腺功能障碍。特别是，疲劳和食欲下降是现实生活中乐伐替尼治疗HCC的常见不良事件；这些症状是否由甲状腺功能障碍引起尚需确定。我们的患者在第42天出现甲状腺功能亢进，这与之前的报道一致，乐伐替尼诱导的甲状腺功能亢进在治疗的第2周至第8周发生。

　　因此，尽管报道的病例数量有限，但在乐伐替尼治疗中，TKI治疗期间监测甲状腺功能的一般建议可以合理应用。在治疗的前6个月应每月测量血清TSH水平，此后每隔2- 3个月测量一次，如有可疑症状的病例，应根据需要进行额外的检测。

　　虽然乐伐替尼诱导甲状腺炎的分子机制尚未被探索，但分子靶向药物干扰了酪氨酸激酶受体及其配体介导的甲状腺血管生理性生成。在小鼠模型中，阻断血管内皮生长因子通路导致正常甲状腺血管退化和内皮开窗减少。通过回顾已发表的数据，Makita和Iiri推测tki诱导的破坏性甲状腺炎可归因于甲状腺缺血和随后的甲状腺细胞凋亡。此外，他们强调了多种受体的参与，不仅是VEGFR2，还有VEGFR1和PDGFR，参与tki诱导的甲状腺功能障碍的发展。与上述受体一起，乐伐替尼抑制FGFR1-4，而FGFR1-4参与另一种有效的促血管生成通路。在FGFR家族中，据报道FGFR2主要在正常人甲状腺滤泡细胞中表达。因此，可以推测乐伐替尼通过抑制与甲状腺血管生成相关的广谱酪氨酸激酶受体诱导破坏性甲状腺炎。

　　tki诱导的甲状腺功能障碍具有多种临床意义，有不利的也有有利的。长期使用舒尼替尼或索拉非尼治疗肾细胞癌，sorafenib治疗肝细胞癌导致甲状腺体积减小，这可能是甲状腺持续破坏的结果。相比之下，治疗引发的甲状腺异常作为接受TKIs的癌症患者的预后因素进行了研究。一些关于肾细胞癌的研究表明，舒尼替尼或索拉非尼引起的甲状腺功能减退与更好的无进展生存期(PFS)或OS相关。

　　然而，对于HCC，没有这样一致的结果。sorafenib的一项前瞻性研究表明，TSH水平升高对PFS有负面影响，但对OS没有显着影响。在之前描述的真实世界的乐伐替尼研究中，根据修正的RECIST来评估客观反应。甲状腺功能减退与PFS延长相关，而甲状腺毒症患者与非甲状腺毒症患者的PFS无显着差异。乐伐替尼诱导的甲状腺功能障碍对OS的影响尚未被检测，因此需要进一步的研究。

　　总之，我们报告了一例转移性肝细胞癌，乐伐替尼(lenvatinib)引起破坏性甲状腺炎，表现为甲状腺毒症和甲状腺功能减退。在乐伐替尼治疗肝癌期间，甲状腺功能的仔细监测和甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退的适当处理是至关重要的。需要进一步的研究来调查乐伐替尼这个尚未被认识到的不良事件，包括潜在的机制和临床影响。详情请扫码咨询：