根据ICH E14指南，对QTc延长的监管关注的阈值水平是，对QTc的最大时间匹配平均效应周围的单侧95％置信区间的上限小于10 ms而小于20毫秒的阈值水平已被肿瘤药物广泛接受。用他拉唑帕尼（Talazoparib）1 mg QD治疗后，在所有标称ECG收集时间点，相对于时间匹配基线的QTcF和QTcB的平均变化，一侧95％置信区间的上限均小于12 ms。在ECG分析人群中，没有患者的基线后绝对平均最大QTcF或QTcB超过500毫秒，或者与时间匹配基线相比，QTcF或QTcB的时间匹配基线增加超过60毫秒。一名（3％）患者的新QTcF值，两名（5％）患者的新QTcB值在480到小于或等于500毫秒之间。没有观察到PR，RR或QRS间隔或心率的临床相关变化，也未观察到新的ECG形态异常，该研究未报告MedDRA系统器官类心脏优先术语定义的不良事件。总体而言，这些结果表明他拉唑帕尼对QTc缺乏临床相关作用。
通过暴露-反应（浓度-QTc）模型显示了他唑帕尼缺乏QT延长作用的进一步证据。预先规定的线性混合效应分析是根据美国食品药物管理局Pharmacometrics发布的建议进行的，足以描述他唑帕尼浓度与QTc或RR间隔之间的关系。将标称时间作为因素变量纳入模型中的截距，可以消除昼夜节律对QT间隔的潜在影响。与具有昼夜功能的复杂生物模型相比，这种以时间为因子变量的模型可提供相似的斜率估计精度，后者需要更广泛的ECG采样以精确估计模型参数。该分析的结果表明，他拉唑帕尼对心率或QTc似乎没有浓度依赖性，这是因为在平均稳态他拉唑帕尼的QTc增加的一侧95％置信区间的预测上限QTcF和QTcB在治疗剂量下的最大浓度均小于5毫秒。综上所述，这些发现表明他唑帕尼对QTc缺乏临床相关作用。
一般而言，他拉唑帕尼1 mg QD具有良好的耐受性，总体毒性可控，没有死亡，没有减少剂量，没有因不良事件而永久停药，也没有特别关注的不良事件报道。
本研究中使用的方法遵循ICH指南中发布的行业标准，并且在研究过程中进行的多项分析支持了我们方法的适当性。选择了ECG波形，并由心脏病专家在独立的中央实验室中使用手动判定方法读取，以最大程度地减少偏差。补充分析一致地验证了研究设计和分析计划中内置的假设的适当性。在ECG分析人群中，QTcF被确定为更好的校正因子，以说明心率对QT间隔的影响，从而验证了选择QTcF作为预先指定的主要QTc终点。对PK / PD模型数据的分析表明，该模型具有良好的模型收敛性，并且数据图未显示任何滞后迹象，支持预先指定的线性混合效应模型的内置假设。
RR浓度关系的斜率（95％置信区间）在统计学上与0（P= 0.88），表明他拉唑帕尼对心率没有浓度依赖性作用，并使用固定校正方法考虑了心率对QT间隔的影响，从而验证了他拉唑帕尼对QT间隔的影响分析（即QTcF和QTcB）。此外，在未事先调整剂量的情况下，亚人群中观察到的稳态他拉莫帕尼PK（几何平均AUC24，Cmax，CL / F和中位数Rac）与接受托他拉帕尼1 mg QD晚期癌症患者的先前研究一致。，表明该研究实现了通常与治疗剂量相关的稳态他拉帕帕尼暴露。总的来说，这些补充分析支持本研究中使用的方法的有效性，得出结论，在批准的1 mg QD治疗剂量下，他拉唑替尼对QTc延长没有临床相关影响。
当前研究的一个局限性是缺乏在患者人群中实现高剂量治疗性他拉唑帕尼浓度的更高剂量。如前所述，在癌症患者中，与许多肿瘤药物相关的剂量限制性毒性图谱排除了高于最大耐受剂量（对于他唑帕尼，1 mg QD）的剂量。因此，可能有比一般他唑帕尼全身暴露水平更高的患者人群，例如肾功能不全患者或服用强P-GP抑制剂同时药物的患者他唑帕尼治疗可能导致QT间隔延长的风险比当前研究结果所描述的更高。但是，由于在这项研究进行的PK / PD分析中，他拉唑帕尼浓度与时间匹配的基线QTc的变化之间没有统计学上的显着关系，因此，系统性暴露于他拉唑帕尼的人群中QTc延长的风险可能相似此处报告的内容。现在他拉唑替尼价格多少钱？更多详情可咨询下方微信。
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