口服卡马替尼Tabrecta表现出线性的药代动力学

　　卡马替尼是一种具有atp竞争性、高效(半数抑制浓度为0.13nmol/L)的选择性激酶抑制剂，其靶标达到了目标，包括外显子14跳变产生的突变体。MET外显子14跳变产生截断的MET受体，其调控域缺失，从而减少其负调控，导致MET蛋白降解减少，MET激活持续，并形成。卡马替尼在MET依赖的肿瘤细胞系中抑制MET及其主要下游效应物的磷酸化，从而有效抑制肿瘤细胞增殖和迁移，并诱导凋亡。

　　卡马替尼在MET依赖的小鼠肿瘤异种移植瘤模型中显示了抗肿瘤活性，这些模型来源于多种肿瘤类型，包括伴有MET外显子14跳跃突变或MET扩增的人类肺癌，以及伴有MET扩增的肝癌。此外，卡马替尼逆转了MET激活对表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体(HER)-3通路的影响，恢复了EGFR突变型对EGFR抑制剂获得性耐药的NSCLC细胞株对EGFR抑制剂的敏感性。

　　推荐剂量为400mg的卡马替尼，每日两次，与校正QT间期(即>20ms)的平均大幅增加无关。

　　口服卡马替尼表现出线性的药代动力学，暴露(从0到12小时的Cmax和浓度-时间曲线下的面积)在200-400mg的剂量范围内近似成比例地增加。卡马替尼吸收迅速，400mg剂量后约1-2小时达到血药浓度峰值(Cmax)。

　　口服给药后的药物吸收估计为>70%。卡马替尼日给药2次，第3天达到稳定状态，累积率为1.5。在癌症患者中，服用卡马替尼400mg每日两次，与食物和禁食条件下暴露于卡马替尼相似；因此，卡马替尼可以在不考虑食物的情况下服用。卡马替尼的血浆蛋白结合率为96%，与卡马替尼浓度无关。稳态平均表观分布容积为164L。

　　卡马替尼主要由CYP3A4和醛氧化酶代谢。健康受试者口服一次剂量的放射性标记卡马替尼后，78%的总放射性在粪便中被回收(42%为未改变的药物)，22%在尿液中被回收(可忽略不计的未改变的药物)。卡马替尼的有效消除半衰期为6.5h，平均稳态表观间隙为24L/h。

　　联合使用卡马替尼与强CYP3A抑制剂增加了卡马替尼暴露(潜在地增加了与卡马替尼(Tabrecta)不良反应的发生率和严重程度)和联合使用强CYP3A诱导剂降低了卡马替尼暴露(这可能降低了卡马替尼的抗肿瘤活性)。如果同时给药，中度CYP3A诱导剂也可能减少对卡马替尼的暴露。详情请扫码咨询：