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乐伐替尼lenvatinib抑制FGFR介导的emt减少作用

时间:2021-02-05 14:18 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  据我们所知,这是第一个研究表明,在通过诱导细胞周期阻滞抑制PTC肿瘤进展方面,TKIs 乐伐替尼和sorafenib (SoLAT)交替治疗比单独使用sorafenib或乐伐替尼更有效。已经有研究对鼻咽癌采用交替放化疗代替同期放化疗,也有研究表明套细胞淋巴瘤采用交替治疗。在转移性肾细胞癌中连续使用两种酪氨酸激酶抑制剂进行测试。

乐伐替尼,lenvatinib

  体外细胞培养和体内异种移植模型的研究均提供了替代切换组肿瘤缩小的证据。我们认为这些作用可能是由于在具有侵袭性的PTC模型中emt介导的耐药减少。

  ZEB1水平升高的侵袭性甲状腺癌可诱导EMT,通过EMT依赖和EMT独立机制促进耐药[24,25,26]。研究表明,下调ZEB1可恢复药物敏感性。索拉非尼抑制肝细胞癌的EMT,减弱极化巨噬细胞中HGF的分泌,降低血浆HGF水平,并消除极化巨噬细胞诱导的HGF受体Met的激活。EMT逆转可以克服肺腺癌的耐药性。

  索拉非尼和乐伐替尼不良反应的频率和性质不同。手足皮肤反应是索拉非尼最常见的副作用,而高血压是乐伐替尼最常见的副作用。我们的结果表明,与单独使用药物相比,交替使用药物的IC50降低,这表明这可能是一种降低药物毒性的选择。与联合治疗相比,间隔治疗的药物在被冲洗出体内之前可能是有效的;然而,这需要进一步的活体证据。这些发现可能有助于开发一种降低毒性和提高药物疗效的治疗方案。

  TKIs推荐用于转移性、快速进展性、有症状和/或迫在眉睫的疾病的放射难治性DTC患者的治疗,否则无法使用其他方法进行局部控制。在对vandetanib、sorafenib和乐伐替尼进行的三项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中,系统性治疗的好处已被证明可以改善无进展生存期。已知索拉非尼可抑制RAF-1, RAF/MEK/ERK信号通路成员,以及BRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β和c-KIT。

  乐伐替尼对VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFRα/β、KIT、RET、FGFR1-4有较强的抑制作用。乐伐替尼与其他药物不同之处在于其抑制FGFR1的能力,对VEGFR抑制剂耐药的病例有疗效。尽管乐伐替尼和sorafenib在III期临床试验中取得了良好的结果,并作为放疗耐药dtc的一线治疗药物,但这两种药物最终都会引起毒性反应,大多数患者由于无反应而停止使用它们。对于初始激酶抑制剂治疗期间疾病进展且无不良反应的患者,应考虑采用二线激酶抑制剂治疗,如乐伐替尼。

  TKI耐药的机制包括受体自磷酸化、自噬、缺氧诱导因子的参与、表观遗传调控和EMT。此外,几种诱导emt的细胞因子如TGF-β、FGF、HGF、胰岛素样生长因子和IL-6也可能参与其中。我们注意到SoLAT阻止了ERK的组成性磷酸化。RAS/RAF/MEK/ERK信号通路是EMT和转移的主要信号通路,抑制该通路可显着降低EMT。由于本研究仅分析了ERK作为该通路的标记物,未来还应研究其他标记物,以证实乐伐替尼抑制FGFR介导的emt减少作用。

  与单独使用乐伐替尼治疗相比,有必要研究在体内外交替使用乐伐替尼(lenvatinib)和sorafenib治疗抑制侵袭性PTC生长的成功机制。需要进一步的研究来比较联合治疗和SoLAT的疗效和毒性。此外,必须确定在对两种药物产生耐药性后重复使用一种药物的效果(作为交替疗法或联合疗法)。同样,必须评估耐药性发展后重复使用治疗药物与替代间隔治疗延长无病生存期的有效性;此外,如果发现间隔治疗更有效,应确定适当的间隔。详情请扫码咨询:

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(责任编辑:康安途海外就医)

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