乐伐替尼Lenvatinib对晚期HCC的客观缓解率有著着的益处

　　乐伐替尼是一个期待已久的替代索拉非尼的一线靶向治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者。然而，对乐伐替尼的耐药性也成为改善HCC患者预后的主要障碍。导致肝细胞癌乐伐替尼耐药的潜在分子机制在很大程度上尚不清楚。HGF/c-MET轴激活与肿瘤进展和多种癌症特征有关，并被认为是耐药的关键因素。在本研究中，我们重点研究了HGF/c-MET轴在介导肝癌细胞中乐伐替尼耐药中的作用。

　　我们发现HGF降低乐伐替尼对c-MET高表达的肝癌细胞的抗增殖、促凋亡和抗侵袭作用，但对c-MET低表达的肝癌细胞无显着影响。HGF/c-MET可激活下游的PI3K/AKT和MAPK/ERK通路，促进HCC细胞上皮-间充质转化。综上所述，我们的结果提示乐伐替尼联合c-MET抑制剂治疗c-MET高表达的HCC患者可提高其全身治疗效果。

　　肝细胞癌(HCC)是癌症相关死亡的常见原因。即使采用肝切除术和肝移植，肝癌的5年复发率也高达70%。由于缺乏有效的治疗，晚期HCC患者预后较差，中位总生存时间不到1年。索拉非尼是第一个在晚期肝癌患者中显示总体生存期受益的系统性治疗药物，并被批准作为晚期肝癌患者的一线治疗药物。索拉非尼的成功临床应用增加了开发治疗HCC新药的兴趣。然而，在随机对照III期临床试验中，许多药物在一线(利尼法尼，舒尼替尼，厄洛替尼，布里瓦尼)和二线(依维莫司)HCC治疗设置中失败。

　　乐伐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，在III期临床试验中显示，乐伐替尼对未治疗的晚期HCC患者的总生存期的影响并不低于索拉非尼，去年[8]推荐作为另一种治疗晚期HCC的一线药物。由于缺乏生物标志物来预测更有利的治疗反应或一种药物比另一种的生存效益，医生目前面临着在这两种药物之间做出选择的两难境地。虽然乐伐替尼对晚期HCC的客观缓解率有显着的益处，但这种益处并不持久。我们发现在我们中心接受乐伐替尼治疗的一些晚期HCC患者在一段时间后出现耐药性。这一现象促使我们探索乐伐替尼耐药的潜在机制。

　　肿瘤组织或外周血中异常表达HGF和/或c-MET可提供预后生物标志物，也可作为药物应答的预测生物标志物。过去几十年的研究表明，HGF/c-MET轴活性促进肿瘤侵袭和转移。HGF/c-MET轴可以介导多种下游通路，包括PI3K/AKT、MAPK/ERK、STAT3和SRC/FAK通路。

　　激活这些通路可调控肿瘤细胞中几个不同的生物学过程，其作用包括促进增殖、迁移和侵袭以及抑制凋亡。而且c-MET在肿瘤组织中经常过表达，c-MET通路的激活与耐药相关。然而，HGF/c-MET的激活是否有助于乐伐替尼（Lenvatinib）耐药尚未有报道。因此，我们开展了这项研究来研究HCC患者乐伐替尼耐药的潜在机制。详情请扫码咨询：