出现泰瑞沙/奥西替尼不良反应要减量吗

　　一项前瞻性试验，评估了泰瑞沙（奥西替尼）对先前用EGFR-TKI治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有EGFRT790M抗性突变的治疗效果，该患者从未知EGFR肿瘤突变状态的ctDNA中检测到。在本研究中，奥西替尼显示出良好的效力和安全性。

　　在对AURA I期试验的样本进行事后分析中，该样本招募了具有或不具有肿瘤T790M突变的患者。证明血浆中T790M阳性的患者表现出可比的疗效（ORR和PFS），这与基于肿瘤基因分型的结果相似。这些数据提出了一个新的范例：血浆基因分型可以用作组织再活检之前的筛查工具，以检测获得性耐药，而阳性结果则可以避免肿瘤活检。我们研究的不同之处在于，我们对先前对EGFR-TKI有抗药性的患者中仅使用血浆基因分型的患者进行了前瞻性研究，这反映了实际情况。我们已经证明血浆基因分型可作为奥西替尼治疗的辅助诊断测试。

　　在动物模型中，奥西替尼显示出明显的血脑屏障渗透性和进入大脑的更大通道。在AURA试验中，表现出奥西替尼有意义功效针对CNS转移，包括软脑膜播种。尽管脑转移的比例比AURA 3试验更大（52.6％对33％），我们的结果也显示出可接受的CNS效果。尽管该试验的ITT人群的PFS比AURA 3试验的短（中位值为8.3个月； 95％CI为7.9至8.7对10.1个月； ），但两项试验之间的脑转移亚组相似（中位数为8.4个月； 95％CI为6.5至10.3比8.5个月； 95％CI为6.8至12.3）。在该试验中，根据脑转移情况，ORR，中位PFS和DoR没有显着差异。因此，这些数据表明，无论脑转移如何，奥西替尼均可维持临床疗效。

　　在获得对EGFR-TKIs的抗性后，进行测试以确认是否已获得T790M突变已成为一项强制性程序，到目前为止，通常基于肿瘤基因分型。但是，对于晚期肺肿瘤患者，肿瘤活检在临床实践中有明显的局限性。在对139名先前EGFR-TKI失败的患者进行的回顾性分析中，Kawamura等人发现仅54％（75例患者）进行了再次活检，而其余46％（64例）由于表现不佳（n = 19），无法进入的肿瘤部位（n = 19）而无法进行再活检）和其他原因（n = 26）。在该试验中，我们对ctDNA T790M阴性患者中的73％（59个中的43个）进行了再次活检。但是，当肿瘤进一步发展时，在一项或多项化疗失败后，三分之一的ctDNA T790M阴性患者（14/43）接受了再次活检。

　　在一项使用液滴数字PCR的前瞻性研究中，与组织基因分型相比，血浆基因分型显着缩短了检测获得性耐药的中位周转时间（3天比27天），具有良好的特异性（63％）和敏感性（77％）。因此，基于血浆的液体活检的发展已经改变了肺癌患者尤其是晚期疾病患者的护理。即使在证明其对癌症护理的影响后，仍然存在关于将液体活检引入临床环境的担忧，包括测试敏感性和假阴性或假阳性率。

　　在AURA的第一阶段研究中，Oxnard等人通过使用BEAMing分析消除了不一致（T790M血浆阳性和肿瘤阴性或T79-0M血浆阴性和肿瘤阳性），它代表了比PCR更灵敏的技术。在他们的研究中，假阳性在总诊断分析组（n = 216）中较小（n = 18）。在AURA II期研究中，当使用下一代测序（MiSeq）进一步评估时，Cobas测试的假阳性率非常低。在AURA I期研究中血浆T790M阴性亚组显示，根据肿瘤T790M阳性，PFS明显不同。此外，在本研究中，如果血浆检测未检测到T790M突变，则进行肿瘤活检。在随后进行肿瘤活检的43例患者中，检测到12例假阴性病例。这12例患者接受了奥西替尼（n = 10）或奥米替尼（n = 2）治疗。ORR和DCR为25.0％（3/12）和91.7％（11/12），中位PFS为5.9个月（95％CI，0.0至13.0）。因此，如果针对T790M的血浆基因分型显示阴性结果，则必须进行肿瘤基因分型，因为血浆T790M阴性人群由真假阴性组成。

　　该试验的安全性与AURA试验一致。奥西替尼具有良好的耐受性，并且由于相关的不良事件而无需减少剂量。由于可能的药物诱导的间质性肺损伤，一名受试者停止了奥西替尼的治疗，类固醇和抗生素治疗后肺炎得以缓解。在先前的AURA试验中，据报道与奥西替尼相关的肺损伤的发生率约为4％。微信扫描下方二维码了解更多：