乐伐替尼/仑伐替尼联合其他药物治疗效果

　　我们利用我们的ATC侵略性免疫小鼠模型来评估联合治疗对肿瘤体积和生存的影响。植入后一周，当肿瘤为39.5±6.0 mm3时，将小鼠随机接受赋形剂，抗PD-1，抗PDL1或乐伐替尼。治疗7天后，所有对照和抗PD-1 / PD-L1处理的小鼠均达到了人类终点并处死。 乐伐替尼（仑伐替尼）和联合治疗组的小鼠被处死以进行比较。对照小鼠的平均肿瘤体积为297.0±33.6 mm3，与抗PD-1或抗PDL1单一疗法无显着差异。

　　乐伐替尼，乐伐替尼+抗-PD-1-（109.8±17.4 mm3，p <0.01）和lenvatinib +抗PD-L1治疗（101.4）的平均肿瘤体积显着减少±18.8 mm3，p <0.01）组。代表性肿瘤的图片如图2d所示。毒理学数据显示在支持信息表2中。我们用人性化的指标重复了该实验，以评估中位生存期。

　　对照小鼠存活13.5天。抗PD-1和抗PDL1处理的小鼠无法存活更长的时间。 乐伐替尼治疗的小鼠存活18.5天，乐伐替尼+抗PD-1治疗的小鼠存活28天，乐伐替尼+抗PD-1 L1治疗的小鼠存活22.5天。所有这些都明显长于对照组（p <0.01）。 乐伐替尼与增加的肿瘤浸润和循环MDSC相关，而联合疗法则与免疫谱的复杂有利变化有关 对具有代表性的肿瘤进行H＆E和免疫染色处理，以研究每种治疗方法在免疫微环境中的变化。由于降低的肿瘤微血管频率是乐伐替尼抗VEGFR作用的公认生物标志物，因此我们对泛血管内皮标志物CD31进行了IHC.28与之前的报道一致，含乐伐替尼的治疗组的CD31-数目和密度降低了与对照相比，染色血管“热点”。

　　抗PD-1和抗PDL1单一疗法未见任何淋巴或髓样细胞显着变化（未显示或先前已证实）.由于肿瘤浸润的淋巴细胞被认为是检查点抑制剂治疗抗肿瘤作用的关键组成部分，我们进行了IHC评估CD8 +细胞毒性T细胞和颗粒酶B（淋巴细胞毒性的标志物）。在所有包含乐伐替尼的组中，CD8和颗粒酶B的染色均显着增加，尽管联合治疗最明显。 FoxP3是天然Treg的标志物，已通过免疫组织化学进行了评估，并在所有包含乐伐替尼的治疗组中均升高，最显着的是联合治疗。

　　每个标记随处理的变化在图中显示为每个高倍视野中总细胞的百分比。由于MHC-1表达对于T细胞和NK细胞功能很重要，因此对B6129SF1 / J小鼠中存在的MHC-1单倍型H2-Kb进行了流式细胞术。接受乐伐替尼+ PD‐L1的组中H2-K降低，而其他治疗组中则无变化。29用NK1.1（NK-和NKT细胞的标志物）进行流式细胞术，证明所有含乐伐替尼的治疗组均有适度的非统计学显着增加。

　　TAM是肿瘤浸润的巨噬细胞，其经历上下文特定的极化，类似于“辅助” T细胞。尽管跨频谱存在，“ M1”极化TAM具有促炎作用，而“ M2”极化TAM具有抗炎作用。30由于TAC在ATC中含量很高，因此我们使用了抗F4 / 80抗体巨噬细胞，在乐伐替尼治疗的小鼠中表现出明显的染色增加，并且在联合疗法治疗的小鼠中显着增加.所有接受联合疗法的小鼠的F4 / 80 + CD206 + M2样极化细胞均适度增加（所有有核细胞都门控）。髓过氧化物酶（MPO）染色显示在所有治疗组中嗜中性粒细胞均有少量但统计学上显着的增加。如果您有需要购买仿制药乐伐替尼？更多详情可咨询下方微信。