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劳拉替尼lorlatinib在ALK重排肺癌中的多种耐药机制

时间:2022-03-24 15:32 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  目的:劳拉替尼Lorlatinib是一种第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂,已证明对先前使用第一代和第二代ALK抑制剂治疗的ALK重排肺癌患者有效。除了ALK激酶结构域的复合突变外,驱动劳拉替尼Lorlatinib耐药的其他耐药机制仍然未知。我们旨在描述ALK重排肺癌患者对劳拉替尼Lorlatinib耐药的机制,并在这种情况下设计新的治疗策略。 

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  实验设计:在5名对劳拉替尼Lorlatinib耐药的患者中研究了耐药机制。使用高通量下一代测序研究纵向肿瘤活检。开发了源自患者的模型来表征获得性耐药机制,并生成了Ba/F3细胞突变体以研究新型ALK复合突变的影响。在体外和体内评估药物组合策略以克服劳拉替尼Lorlatinib耐药性。  

  结果:确定了导致劳拉替尼Lorlatinib耐药的多种生物学机制。上皮间质转化(EMT)介导了两种源自患者的细胞系的耐药性,并且对SRC和ALK双重抑制敏感。我们表征了患者中发生的三种ALK激酶结构域化合物突变,L1196M/D1203N、F1174L/G1202R和C1156Y/G1269A,它们对劳拉替尼Lorlatinib抑制ALK的敏感性不同。我们确定了一种由NF2功能丧失突变引起的新的抗性旁路机制,赋予对mTOR抑制剂治疗的敏感性。  

  结论:这项研究表明,对劳拉替尼Lorlatinib的耐药机制是多样和复杂的,需要新的治疗策略来根据疾病进展量身定制治疗方案。详情请扫码咨询:

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(责任编辑:康安途海外就医)

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