遗传改变是卡马替尼(tabrecta)耐药的原因之一

　　扩增的间充质上皮转化因子MET是一种受体酪氨酸激酶 (RTK)，已被认为是非小细胞肺癌 (NSCLC) 的药物靶点。尽管针对MET驱动的 NSCLC正在积极开发多种 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，但对 MET-TKI 获得性耐药的机制尚未得到很好的阐明。为了了解耐药机制并制定治疗策略，我们使用MET扩增的 NSCLC 细胞系 EBC-1开发了一个体外模型。

　　我们建立了卡马替尼（tabrecta）抗性 NSCLC 细胞系，并使用 3' mRNA 测序和人磷酸化 RTK 阵列确定了替代信号通路。通过定量聚合酶链反应和细胞增殖试验评估拷贝数变化；在亲本细胞系 EBC-1 和抗性细胞系之间比较 RTK 和下游效应子的激活。

　　结果：

　　我们发现 EBC-CR1 显示出依赖于表皮生长因子受体 (EGFR) 的生长和对阿法替尼（一种不可逆的 EGFR TKI）的敏感性。过表达 EGFR-MET 异源二聚体的 EBC-CR2 细胞对卡马替尼与阿法替尼的组合有显着反应。此外，源自 EBC-CR1 细胞的 EBC-CR3 细胞通过放大的磷酸肌醇 3 激酶催化亚基 α (PIK3CA) 激活 EGFR，对阿法替尼与磷酸肌醇 3-激酶α (PI3Kα) 抑制剂 BYL719 的组合敏感。

　　结论：

　　我们的体外研究表明，EGFR 信号传导的激活和/或下游效应器（如PIK3CA）的遗传改变是卡马替尼耐药 NSCLC 细胞系使用的替代耐药机制。此外，MET、EGFR 和 PI3Kα 抑制剂联合治疗可能是卡马替尼（tabrecta）耐药 NSCLC 患者的有效治疗策略。

　　在这项研究中，我们观察到 EGFR mRNA 过度表达，而没有EGFR激活突变或扩增，如上所述。这些发现表明，对卡马替尼（tabrecta）的常见耐药性是通过激活 MET 激酶之外的信号通路，而不是通过特定基因的遗传改变而发生的。此外，EGFR 信号的部分或完全参与是针对卡马替尼的一种耐药机制，这表明在 MET 依赖性癌细胞中是一种优选的替代信号通路。

　　先前的临床研究报告了 NSCLC 患者中的MET扩增。MET扩增可以是临床前和临床研究结果的基础上对MET-TKI的可成药目标。因此，已经报道了 MET-TKI 用于多种癌症的临床前和临床试验。目前正在进行临床试验的卡马替尼（tabrecta）是一种非常有选择性和有效的 MET 特异性药物，用于治疗 MET 依赖性癌症。然而，对 MET-TKI 的获得性耐药的快速发展一直是对疗效的关键限制。尽管如此，迄今为止仅阐明了 MET-TKI 的少数耐药机制。因此，重要的是通过分子研究确定 MET-TKI 耐药的潜在机制，并建立有效的治疗策略来管理获得性耐药。虽然体内模型很重要，但体外癌细胞系可以提供一个有价值的模型系统来研究耐药机制。在这里，我们使用这种体外策略来确定卡马替尼在MET扩增的 NSCLC 细胞系中的分子耐药机制。

　　总之，我们的研究结果表明，单个细胞系可以在MET扩增的 NSCLC 细胞系中产生多种类型的 EGFR 依赖性机制，对 MET-TKI 产生耐药性。一种机制涉及配体和受体表达的增加。事实上，我们发现EGFR和HBEGFmRNA 表达增加或 MET-EGFR 异二聚体形成，导致 EBC-CR2 细胞对联合治疗的敏感性，作为促进获得性耐药的机制。最有趣的发现是卡马替尼（tabrecta）治疗通过PIK3CA扩增导致卡马替尼耐药性转变为阿法替尼耐药性。

　　由于癌症在临床环境中对 MET-TKI 产生耐药性，因此在临床前和临床研究中了解 TKI 耐药机制非常重要。因此，在涉及卡马替尼（tabrecta）耐药 NSCLC 细胞中激酶抑制剂的治疗策略中，我们的结果强调了 MET、EGFR 和其他改变的癌基因（如PIK3CA）之间的关系。微信扫描下方二维码了解更多：